Carcinoma de células de Merkel: lo que sabemos en 2024

El carcinoma de células de Merkel (CCM) es un tumor raro, pero no tanto como para que no le dediquemos un poquito de atención en este blog. Y como que ya hace casi 10 años que hablamos del tema, ha llovido lo suficiente como para darle otro repaso. En esta ocasión resumiremos este artículo de Loren Hernández publicado en 2022 en Dermatologic Therapy y este otro de Daniel Lewis en Dermatology Clinics (2023).

Ya sabemos que el carcinoma de Merkel es un tumor neuroendocrino raro (pero con mala leche), cuya incidencia parece que está aumentando en los últimos 30 años (en 2011 era de 0,79 casos por 100.000 personas y año). Este aumento parece ser debido al envejecimiento de la población y a la fotoexposición crónica, además de que los diagnosticamos mejor. Sabemos también que la radiación UV es un factor de riesgo, que suele presentarse en personas mayores (75 años) y que es más frecuente en fototipos bajos e inmunodeprimidos. Además, es algo más frecuente en hombres.

Pero lo más curioso de este tipo de cáncer de piel es su patogénesis. Es el único cáncer que se desarrolla a partir de dos células germinales según tenga o no relación con el poliomavirus de células de Merkel (MCPyV): los positivos para el virus surgen de los fibroblastos mesodérmicos y los negativos, a partir de los queratinocitos ectodérmicos (en este último caso el daño inducido por la radiación ultravioleta es el que provoca las mutaciones somáticas que explican el tumor). Se explica en el siguiente esquema del artículo de L. Hernández, pero os recomiendo su lectura si tenéis interés.

Patogénesis del CCM. Imagen extraída del artículo de L. Hernández

El CCM se presenta clínicamente como un nódulo o placa no doloroso de crecimiento rápido, a menudo eritematoso o violáceo en áreas fotoexpuestas (cabeza y cuello o extremidades). Puede ulcerarse, aparecer en mucosas y presentarse con múltiples lesiones. El tamaño puede variar bastante, desde lesiones de < 1 cm a > 2 cm. La presentación clásica que se ve en casi el 90% de los pacientes se define con el acrónimo AEIOU (en inglés): Asymptomatic, Expanding < 3 months, Immunosupression, Older age 50, and location on a UV-exposed site.

Para un correcto diagnóstico tendremos que realizar una exploración física completa y una biopsia de la lesión sospechosa, tanto para hematoxilina-eosina como para una inmunohistoquímica completa. Las guías de laAJCC (American Joint Committee on Cancer) nos servirán para realizar el estadiaje del tumor, utilizando la clasificación TNM, actualizada en 2018. La dermatoscopia no es especialmente relevante, pero se han descrito estructuras rosadas lechosas en zonas con desorganización arquitectural y presencia de vasos arboriformes que deben hacer sospechar una lesión maligna.

La histología nos muestra un tumor bien delimitado, no encapsulado, homogéneo. Microscópicamente la lesión es dérmica, constituida por grupos de células redondas, basófilas, monomorfas, con núcleos grandes vesiculosos con cromatina fina y granular (“en sal y pimienta”), siendo frecuente la presencia de áreas necróticas, núcleos picnóticos y mitosis abundantes. La invasión vascular es común, así como un infiltrado inflamatorio prominente alrededor del tumor, formado por linfocitos y células plasmáticas (a veces también intratumoral). Suele existir una zona de separación del tumor con la epidérmis y sólo en el 15% de los casos se observa ulceración. De manera excepcional se han descrito CCM “in situ”, llamados “baby-Merkel”, de mejor pronóstico. Se han descrito diferentes patrones histológicos (trabecular, nodular y difuso), sin implicaciones pronósticas. Hasta en un 15% el CCM se presenta en colisión con otro tumor (el más frecuente es el carcinoma de células escamosas).

Pero para poder realizar un diagnóstico de certeza, al tratarse de un tumor neuroendocrino, deberemos recurrir a la inmunohistoquímica. La mayoría marcan positivamente para citoqueratinas de bajo peso molecular (CK 8, 18, 19 y 20), mientras que las de alto peso molecular (CK7) no se expresan. Así que es útil valorar la expresión de CK20 y CK7, que en el 90% de los casos es positiva la primera y negativa la segunda. La enolasa neuronal específica es muy sensible pero poco específica. La CD56 se expresa en el citoplasma en un 94% de los CMM. El diagnóstico diferencial histológico se debe realizar principalmente con metástasis cutáneas de carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma epidermoide poco diferenciado, un linfoma o un melanoma anaplásico de células redondas. El S100 debe ser negativo. La microscopia electrónica ha sido clave para conocer este tumor, pero no se utiliza de rutina. Existen alteraciones citogenéticas en un 30-47% de los CCM, fundamentalmente en el cromosoma 1.

Se calcula que hasta un 13% de pacientes puede presentar metástasis desconocidas en el momento del diagnóstico inicial, por lo que se recomienda realizar estudios de imagen en todos los pacientes antes de la cirugía. El PET-TC es más sensible que el TAC en estos pacientes.

Es importante examinar los ganglios linfáticos. En pacientes con adenopatías palpables o demostradas por técnicas de imagen, se recomienda realizar confirmación histológica mediante PAAF o biopsia ganglionar. Si no hay evidencia de enfermedad ganglionar, entonces la biopsia selectiva de ganglio centinela (BSGC) está indicada, siempre valorando el riesgo/ beneficio y las características del paciente (el 25-30% de los pacientes sin evidencia clínica de afectación linfática tendrán metástasis ganglionares).

Este tipo de tumores son complejos (y muchas veces se dan en pacientes muy frágiles), así que suelen ser tratados en comités multidisciplinares. Las tasas de supervivencia a los 5 años son del 51%, 35% y 14% en función de si la afectación es localizada, ganglionar o metastásica, respectivamente.

Sea como sea, el tratamiento quirúrgico, siempre que sea posible, sigue siendo lo primero a realizar, con un margen de 1-2 cm y llegando a fascia muscular. La linfadenectomía estará indicada cuando se demuestra afectación ganglionar por el tumor.

La radioterapia está indicada en aquellos tumores inoperables o cuando los márgenes quirúrgicos se encuentren afectos y también puede estar indicada en enfermedad localizada, como tratamiento adyuvante después de la cirugía para minimizar el riesgo de recurrencia local.

Antes de la introducción de la inmunoterapia en 2016, la quimioterapia estaba indicada en CCM metastásicos (carboplatino o cisplatino con etopósido, ciclofosfamida con doxorrubicina o epirubicina y vincristina, entre otros), con respuestas entre el 40-70%, pero no duraderas en el tiempo y sin demostrar efectos en la supervivencia global.

El panorama ha cambiado bastante en los últimos años, gracias a los inhibidores de checkpoint inmunológicos (PD-L1), como el avelumab, el primer fármaco para el CCM autorizado por la FDA en 2017. En 2018 pembrolizumab también recibió la aprobación de la FDA para el CCM localmente avanzado o metastásico. Nivolumab es otra terapia dirigida en fase de evaluación, con resultados prometedores, así como ipilimumab. Además, está aumentando el interés por nuevas dianas dirigidas contra la angiogénesis tumoral (pazopanib o cabozantinib), ambos inhibidores de VEGFR-1. Esto no ha hecho más que empezar y quizá veremos tratamientos en un futuro con imatinib, idelalisib, copanlisib, duvelisib y alpelisib (inhibidores de PI3K). Así que estaremos atentos a los avances y seguiremos estudiando para poder ofrecer lo mejor a nuestros pacientes.

En el caso de María Luisa, se confirmó el diagnóstico tras la extirpación completa de la lesión y las técnicas de imagen no mostraron enfermedad ganglionar ni a distancia. Tras valorar el beneficio-riesgo, se decidió no realizar otras intervenciones y la paciente falleció 5 años más tarde debido a complicaciones de sus otras patologías.

Hoy tiramos pal Desierto.