Erupción fija medicamentosa: viejos y nuevos culpables

Exantema fijo medicamentoso (EFM), erupción fija por fármacos, eritema fijo pigmentado… todos estos términos se utilizan para denominar un tipo especial de toxicodermia que es relativamente frecuente (y probablemente infradiagnosticada) y que clásicamente se presenta después de tomar el agente causal como una o varias máculas o placas bien delimitadas que reaparecen en la misma localización cada vez que el paciente se toma el medicamento en cuestión y que se resuelven dejando una hiperpigmentación que puede ser muy persistente.

No es la primera vez que hablamos de esto en el blog (nos trajimos un caso pediátrico desde África) y puede afectar a personas de cualquier edad, aunque lo más frecuente es que se presente en pacientes en la 3ª-4ª décadas de la vida, sin que quede claro si hay un predominio por sexos (según los estudios que consultemos).

Como que la erupción es más bien “extraña” muchas veces no suele relacionarse con un origen medicamentoso y eso hace que el tiempo medio para llegar a un diagnóstico sea de casi 2 años desde el inicio de los síntomas. Casi el 60% de los pacientes experimentan al menos dos episodios antes del diagnóstico, e incluso un estudio reportó que el 28% de los pacientes afectos habían sufrido más de 10 brotes antes de saber lo que les pasaba. O sea, que no está de más reconocer este cuadro y sus potenciales desencadenantes.

Clásicamente el EFM se presenta como máculas o placas ovaladas o redondas, bien delimitadas, eritemato-violáceas, a vece edematosas, que aparecen en la piel o en las mucosas, de un tamaño variable entre 1-10 cm, pudiendo ser solitarias o múltiples. Lo característico que debe hacernos sospechar siempre es la reaparición de las lesiones en la misma localización tras la reexposición al agente causal. Aunque la mayoría de veces son asintomáticas, en una cuarta parte de los casos los pacientes experimentan picor o escozor.

El EFM se clasifica en varios subgrupos en función de su morfología. Básicamente se dividen en las formas ampollosas y en las pigmentadas, las cuales pueden a su vez ser localizadas o generalizadas. Es fácil llegar a la conclusión de que un EFM ampolloso generalizado se puede confundir con cuadros mucho más graves, como un síndrome de Stevens-Johnson o una necrólisis epidérmica tóxica, pero se acepta que el EFM no va a comprometer la vida del paciente (a diferencia de las otras dos). Siempre hay excepciones e incluso un estudio reportó una letalidad del 22% (13 de 58) en pacientes de edad avanzada (78 años de media). También existe una variante no pigmentada que se resuelve sin hiperpigmentación postinflamatoria.

Las localizaciones más frecuentes incluyen las extremidades, tronco, manos, cabeza, labios y las mucosas (incluyendo cavidad oral y mucosa genital). Las lesiones genitales son más frecuentes en varones (aunque no se sabe del todo si esa apreciación se debe a que quizá las mujeres consultarían menos por ese motivo). Las lesiones orales suelen resolverse sin dejar pigmentación.

En la mayor parte de los casos el intervalo entre la administración del agente desencadenante y el inicio de los síntomas es menor a 48 horas. Sin embargo, puede ser muy variable, con periodos que pueden oscilar entre 0 y 45 días (cuanto más tiempo, más complicado será sospecharlo). Eso sí, en las recurrencias esa latencia parece disminuir.

Se considera que el EFM es una reacción de hipersensibilidad de tipo IV, como resultado del daño de la capa basal de la piel y la activación de las células T CD8+ residentes. Si hacemos una biopsia, veremos una dermatitis de interfase con cambios vacuolares y células disqueratósicas. La espongiosis es frecuente, y también veremos un infiltrado inflamatorio mixto en la dermis profunda con linfocitos, eosinófilos y neutrófilos. Podemos ver edema y ampollas subepidérmicas. Las recurrencias y en lesiones crónicas hay melanófagos en la dermis superficial y, en ocasiones, fibrosis. Se cree que puede haber una susceptibilidad genética para presentar EFM y se ha observado un incremento de la expresión de algunos HLA.

El diagnóstico se basa en la sospecha clínica ante lesiones compatibles en un paciente que recientemente haya tomado algún fármaco (aunque veremos que existen otros agentes causantes del cuadro). El diagnóstico precoz y la supresión del desencadenante es fundamental, ya que en la mitad de los pacientes las recurrencias con en forma de lesiones de mayor tamaño y más sintomáticas. Si hay muchos fármacos de por medio no es descabellado (ni demasiado arriesgado) hacer un test de provocación oral, que en realidad es el gold standard para identificar la causa, aunque esto mejor hacerlo con prudencia y a dosis subterapéuticas. También se puede recurrir a tests de provocación tópica mediante prueba del parche, una alternativa algo más compleja de realizar, pero más segura, que se realiza sobre una zona previamente afectada y con un parche de control en la piel sana, aunque no existen métodos estandarizados. Las biopsias no suelen ser necesarias, salvo que sospechemos otras patologías.

El tratamiento consiste, evidentemente, en evitar el agente causante de la erupción y, mientras tanto, tratamiento sintomático con corticoides tópicos y, si hay picor, antihistamínicos orales, con resolución del cuadro, aunque la hiperpigmentación persistente puede ser un problema.

Pero si habéis llegado hasta aquí probablemente lo que más os interese son los potenciales culpables de esta curiosa erupción. La lista es larga y cambiante con el paso del tiempo, pero clásicamente los medicamentos implicados eran antibióticos, paracetamol y AINEs. Los barbitúricos, antes en esa lista, se reportan raramente hoy en día, seguramente porque apenas se utilizan.

El antibiótico que se sitúa en cabeza de lista es el cotrimoxazol (junto a otras sulfamidas, incluida la sulfona), luego van los nitroimidazoles (metronidazol, tinidazol), las tetraciclinas (tetraciclina y doxiciclina), las quinolonas (ciprofloxacino, norfloxacino, ofloxacino), las penicilinas (penicilina, amoxicilina), macrólidos (azitromicina, claritromicina), vancomicina y cefalosporinas (ceftriaxona y cefixima).

Los analgésicos y antiinflamatorios son otras estrellas destacadas, como el paracetamol, metamizol y el naproxeno (también ibuprofeno, piroxicam, diclofenaco y otros).

Pero claro, la lista en los últimos 20 años no hace sino que aumentar, con más de 200 medicamentos que la han ido engrosando. Algunos de esos “nuevos culpables” son los inhibidores de COX-2 (etoricoxib y celecoxib), el ácido tranexámico, clopidogrel y otros agente antiplaquetarios, betabloqueantes (atenolol, bisoprolol, propranolol), estatinas (atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina), incluso antiH1 (cetirizina, loratadina), antivirales (aciclovir, valaciclovir, famciclovir), antidiabéticos orales (metformina, dapaflifozina, gliptinas), inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, esomeprazol), fluconazol, inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (sildenafilo), inmunomoduladores (micofenolato, agentes biológicos, axitinib), alopurinol, antineoplásicos (paclitaxel, capecitabina), vacunas (gripe, covid19), hierbas medicinales, contraste yodado, complejos multivitamínicos, …

Aunque lo más chocante es cuando este tipo de erupción se asocia, no ya a medicamentos, sino a alimentos. Mucho más difícil de sospechar, ¿eh? En este caso tenemos que cambiarle el nombre y hablar de erupción fija alimentaria. La quinina de la tónica es un clásico (ojo con los gintonics). Otros posibles desencadenantes descritos son las nueces, lentejas, regaliz, fresas y espárragos. Os podéis imaginar que estos casos son de difícil sospecha, y hay que ser un verdadero Sherlock Holmes para llegar a un diagnóstico.

Si os interesa profundizar en este tema os recomiendo este artículo de Jessica McClatchy publicado en 2022.

Thiago tenía unas lesiones bastante sospechosas, así que cuando le preguntamos de manera específica por fármacos nos explicó que tomaba ocasionalmente naproxeno para su lumbalgia. Y sí que parecía que los episodios de lumbalgia precedían a las lesiones de la piel, así que le dijimos que cambiara de analgésico (teniendo en cuenta que otros AINEs pueden hacer reacción cruzada).

Hoy terminamos dando la vuelta al mundo: casi nada.

And yet it all seems limitless - One year around the world (4K) from Fabien Carré on Vimeo.