Psoriasis pustulosa generalizada: cuando la piel no es una banalidad

Se llama “psoriasis”, pero es tan diferente que casi parece otra enfermedad. Podríamos decir que lo es, porque mientras que la psoriasis vulgar implica una disregulación del sistema inmune adaptativo, la psoriasis pustulosa (mucho más rara), se asocia a una hiperactividad del sistema inmune innato, con la pústula como lesión elemental característica. La psoriasis pustulosa también se divide en subtipos: la forma palmo-plantar, la acrodermatitis continua de Hallopeau y la psoriasis pustulosa generalizada (PPG), la forma más grave, que puede incluso comprometer la vida del paciente, y de la que hablaremos a continuación. Os recomiendo este artículo de Raquel Rivera en Dermatology Therapy (2023) o este otro de Nilesh Kodali en Experimental Dermatology, ambos muy recientes.

Lo único “bueno” de la psoriasis pustulosa generalizada (a partir de ahora, PPG), es que es muy rara (ya os la he vuelto a colar en el blog de dermatología cotidiana). Tenemos pocos estudios de prevalencia que muestran bastante variabilidad geográfica y étnica. Se estima que globalmente, la prevalencia oscila entre 1 y 7 casos por millón de habitantes, siendo más frecuente en países orientales. Se puede presentar a cualquier edad, siendo lo más frecuente alrededor de los 50 años, y es más frecuente en mujeres. Entre el 50 y el 65% de los pacientes tienen además psoriasis en placas. La letalidad es del 2-16%, y se calcula que la estancia hospitalaria media de estos pacientes durante el brote es de unos 11 días, precisando ingreso en la UCI en el 25% de los casos. O sea, que no es ninguna tontería y, aunque poco frecuente, no está de más saber de su existencia.

La importancia de la vía de la IL36 en la PPG. Fuente: Dermatology Therapy

Pero aparte de su relevancia clínica, quizá lo más curioso de esta forma de psoriasis (si es que lo es) es que, con los datos que tenemos a día de hoy, en cuanto a histología, genética y fisiopatología, parece que es una entidad que poco tiene que ver con la psoriasis vulgar. Vale, la PPG puede aparecer en el contexto de una psoriasis en placas previa o concomitante, pero, a diferencia de la psoriasis en placas, en la que la vía inmune adaptativa y el eje de interleucinas 23/17 juegan un papel patogénico predominante, la PPG parece ser consecuencia de la hiperactivación de la inmunidad innata, con la participación estelar del eje de la interleucina 36. No me gusta enrollarme mucho con la fisiopatología, pero en este caso va a tener implicaciones terapéuticas, así que permitidme unas palabras. La familia de las IL-1 está formada por 11 miembros, incluida las IL-36, cuya sobreexpresión incontrolada puede autoperpetuar diferentes cascadas inflamatorias que inducen el acúmulo de neutrófilos en la epidermis (o sea, pústulas).

La genética de la PPG también es apasionante (lo digo en serio, ¿eh?). En los últimos años se han descrito variaciones alélicas y mutaciones de los genes IL36RN, CARD14, AP1S3 y MPO asociadas a esta enfermedad, siendo las mutaciones en IL36RN las más frecuentes y, como os podéis imaginar, estos genes juegan un papel en las vías de señalización IL1/IL36, tan importante en la PPG.

Pero vamos a lo que os interesa, que es la presentación clínica de esta curiosa enfermedad, que también tiene cierta variabilidad, aunque lo que sí es común en todos los casos es en los brotes recurrentes de pústulas estériles de 2-4 mm sobre piel eritematosa, que pueden agruparse en cientos de ellas formando lo que se conoce como “lagos de pus” en cuestión de días. Cuando se secan, la piel se descama y deja por debajo una piel eritematosa o, a veces, normal. La gravedad y la frecuencia son también muy variables, incluso entre brotes en el mismo paciente. Los hay que tienen varios brotes en un año y otros un brote cada pocos años, que suelen durar entre 2 y 5 semanas (pero en ocasiones, más de 3 meses). Se han definido varios subtipos de PPG, siendo la más grave la forma de von Zumbusch, con la clínica más extensa y extrema. La otra forma, la psoriasis anular pustulosa, con una clínica menos agresiva. También está la psoriasis pustulosa juvenil y la psoriasis pustulosa del embarazo (impétigo herpetiformis). Lo malo de tener una von Zumbusch es que implica perder todas las funciones barrera de la piel, con todo lo que ello conlleva, respecto a la regulación térmica, de fluidos (hipotensión, fallo renal), pérdida de proteínas, alteraciones hidroelectrolíticas y anomalías en mucosas. Las complicaciones también incluyen fallo cardiaco y edemas. La sepsis es la causa más frecuente de muerte en estos pacientes. Durante los brotes, el 24-96% de los pacientes tienen fiebre alta, un 30-70% leucocitosis con neutrofilia, artritis en más de un 30% y malestar general y fatiga en todos los pacientes. Las manifestaciones extracutáneas incluyen artritis, uveítis y colangitis neutrofílica. Las anomalías de laboratorio, neutrofilia, reactantes de fase aguda elevados, alteración de enzimas hepáticos, hipocalcemia y hipoalbuminemia. El 50% de los pacientes van a necesitar ingreso hospitalario.

En ocasiones los brotes no parecen obedecer a ninguna causa, pero otras veces sí que se detectan ciertos factores precipitantes, siendo los más relevantes la supresión rápida de corticoterapia sistémica, infecciones, embarazo o incluso factores emocionales. Ciertos medicamentos también se han implicado en ocasiones, pero ojo que aquí entra el diagnóstico diferencial con la pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG), para lo que necesitaremos una anamnesis detallada (con fármacos) y una biopsia (las pústulas de la PEAG son espongiformes y más profundas y además se pueden observar queratinocitos necróticos, además de eosinófilos). Otro diagnóstico diferencial importante es la enfermedad de Sneddon-Wilkinson o dermatosis pustulosa subcórnea, una dermatosis neutrofílica también rara de etiología desconocida pero de características benignas sin que suela asociarse a sintomatología sistémica. Un examen directo nos ayudará a descartar candidiasis y dermatofitosis.

Con tanto rollo casi no nos da tiempo de hablar del tratamiento. Clásicamente (y sin que existan guías ni recomendaciones al respecto) la PPG se ha tratado con diversos tratamientos sistémicos extrapolando de las formas de psoriasis vulgar, como acitretina, ciclosporina y metotrexate. Incluso los corticoides sistémicos, tan denostados en el manejo de la psoriasis, han sido utilizados para controlar los brotes de PPG. Otros fármacos no biológicos que se han utilizado, con eficacia muy variable, incluyen el micofenolato, la hidroxiurea, la colchicina y el apremilast. En Japón y otros países asiáticos, se han autorizado diversos tratamientos biológicos para la PPG, como anti-TNF (infliximab, adalimumab, certolizumab pegol), anti-IL17 (secukinumab, brodalumab e ixekizumab) y anti-IL23 (guselkumab y risankizumab).

Pero lo que parece que va a suponer una verdadera revolución en el tratamiento de la PPG son las terapias dirigidas contra la IL36. El spesolimab ya ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de los brotes (y el imsidolimab parece que le irá detrás). Veremos qué pasa en un futuro no muy lejano…

El caso de Engracia tiene ya unos añitos, antes de la terapia biológica incluso, y se manejó con acitretina y corticoides sistémicos que fuimos bajando muy lentamente con buen control de ese brote, por suerte para todos.

Saludos desde Santiago de Compostela. Empezamos hoy el Congreso Nacional de la AEDV, así que nos esperan unos días intensos en los que esperamos seguir aprendiendo.

Short Version Video-Mapping Santiago de Compostela from improbablefilms on Vimeo.