Dermapixel: Pits palmares y carcinomas basocelulares múltiples como expresión del síndrome de Gorlin

Pues sí. Sí habría que hacer algo más con Marisa. Como siempre, y especialmente en el ámbito dermatológico, en primer lugar lo que hicimos fue ampliar la historia clínica e indagar lo más sistemáticamente posible en la exploración física. Las lesiones que Marisa presentaba en las palmas consistían en depresiones puntiformes eritematosas, clínicamente asintomáticas, que se extendían también por la cara palmar de los dedos de las manos. Eran fijas, no habían mejorado previamente con ningún corticoide tópico y no presentaba nada similar en el resto del cuerpo. Sin embargo, Marisa sí que tenía otras lesiones en la piel. Ya al observarla un poco de lejos, llamaba la atención su cara, algo tosca y con macrocefalia, una frente amplia e implantación baja de las orejas. Además, al poner el ojo en esos “bultos” veíamos que se trataban de tumoraciones cutáneas, algo brillantes y distribuidas por todo el cuerpo. Nuestra paciente acudía a quirófano para exéresis de las lesiones más relevantes. En la dermatoscopia, en todos ellos, se apreciaban características típicas del carcinoma basocelular: telangiectasias arboriformes, puntos y glóbulos ovoides azul-grisáceos y áreas en hoja de arce.

Múltiples cbc, a punto de ser extirpados. Foto: Miguel Mansilla

La combinación de los que los dermatólogos llamamos “pits palmares” y carcinomas basocelulares múltiples es muy sugestiva del denominado síndrome de Gorlin. Al interrogar a nuestra paciente, contaba que no tenía antecedentes familiares de lesiones parecidas, si bien su madre (que por desgracia falleció de muy joven por un accidente) también tenía “muchas pecas por todo el cuerpo”. Por lo demás, Marisa era una chica totalmente sana que se había mudado a nuestra ciudad desde su Málaga natal y quería “arreglar todo lo que tenía pendiente”. Tras la exéresis de las lesiones de mayor tamaño, se practicó una ortopantomografía (que fue normal) y un estudio genético que mostró positividad para el gen PTCH 1, confirmando así nuestro diagnóstico presuntivo de síndrome de Gorlin.

El síndrome de Gorlin, también denominado síndrome de Gorlin-Goltz, síndrome de carcinoma nevoide de células basales o síndrome de nevo de basaloide múltiple, fue descrito por primera vez por Gorlin y Goltz en 1960, quienes relataron el caso de un paciente que presentaba simultáneamente numerosos carcinomas basocelulares, quistes odontogénicos y espina bífida.

Etiopatogénicamente, constituye una enfermedad hereditaria, de carácter autosómico dominante por mutaciones en la llamada “vía del erizo” o “Sonic Hedgehog”. Se trata de una vía implicada en la proliferación y diferenciación celular. La mutación más usual (70-80% de los casos) es la que afecta a Patch 1 (PTCH 1), siendo otras menos frecuentes PTCH 2, SUFU y SMO. Hasta un 20-30% de los casos no tienen antecedentes familiares, tratándose por tanto de mutaciones de novo.

Desde el punto de vista dermatológico, son llamativos los múltiples carcinomas basocelulares, prácticamente una constante en estos pacientes, y que afectan tanto a zonas fotoexpuestas como protegidas por el sol y desde etapas muy tempranas de la vida (desde los 15-20 años). Por otra parte, son carcinomas similares a los esporádicos, sin características clínicas o histopatológicas especialmente llamativas. Además, entre el 70-90% de los pacientes, presentan los denominados “pits palmo-plantares”, depresiones puntiformes eritematosas que afectan con más frecuencia a las palmas, aunque también pueden implicar la zona plantar.

Dermatoscopia de un CBC pigmentado. Foto: Miguel Mansilla

Finalmente, los pacientes pueden presentar una facies característica, con hallazgos que comprenden hipertelorismo, frente ensanchada, implantación baja de las orejas, así como pectus excavatum o múltiples nevus melanocíticos comunes.

Pero este síndrome no sólo se limita a la piel, la “vía del erizo” tiene su expresión en multitud de tejidos extracutáneos, que son responsables de otras características clínicas, entre las cuales destacan:

Hallazgos neurológicos: calcificación lamelar de la hoz cerebral (60-70%) y, especialmente, destaca la posibilidad de presentar un meduloblastoma. Se trata de un tumor maligno del sistema nervioso central y que constituye el principal factor pronóstico de estos pacientes. A diferencia del meduloblastoma esporádico, que se presenta a los 7-8 años de vida típicamente, el meduloblastoma asociado al Gorlin es más frecuente a los 2-3 años. Aparece entre el 1 y 5% de estos pacientes.
Quistes odontogénicos maxilares (60-80%): de aparición media a los 8-10 años, en muchas ocasiones requieren exéresis por ser molestos. Se han descrito casos de evolución a carcinomas de células escamosas y ameloblastomas.
Fibromatosis ovárica, cardiaca o mesentérica. Normalmente son silentes, si bien pueden dar sintomatología digestiva, ginecológica o cardiaca (esta última de especial relevancia por la posibilidad de provocar bloqueos cardiacos).
Alteraciones esqueléticas: entre ellas anomalías vertebrales, cifoescoliosis, cuarto metacarpiano corto o polidactilia postaxial.
Anomalías oculares (glaucoma, estrabismo, coloboma, etc.) u otológicas (sordera).

El diagnóstico se sospecha con una adecuada historia clínica (que incluya antecedentes familiares) y exploración física. En 2011 se publicó un documento de consenso con nuevos criterios diagnósticos en el que se incluyó por primera vez el estudio molecular, confirmatorio del diagnóstico.

Criterios diagnósticos del síndrome de Gorlin. Fuente: Actas DS,2018;109:207

Respecto al estudio de extensión y seguimiento posterior, también consensuado en 2011, en etapas pediátricas se recomienda realizar una valoración oftalmológica basal, repetida si aparece cualquier tipo de síntoma. Asimismo, es imperativo realizar un seguimiento neurológico anual hasta los 7-8 años para descartar un meduloblastoma, con resonancia magnética nuclear cerebral igualmente anual. Desde el punto de vista odontológico, se recomienda realizar una ortopantomografía bianual desde los 8 hasta los 21 años (o hasta 2 años sin quistes). El cribado cardiaco con electrocardiograma, ginecológico o digestivo se realiza si existe sintomatología.

Por último, desde el punto de vista dermatológico, se indica revisión anual hasta la aparición del primer carcinoma basocelular, momento en el cual se deben estrechar los seguimientos a cada 3 (idealmente) o 6 meses (como máximo).

En relación con el tratamiento, igual que el seguimiento, debe realizarse de forma multidisciplinar.

Ante la presencia de un meduloblastoma es necesaria la resección quirúrgica amplia, muchas veces asociada a quimioterapia y radioterapia. Se debe practicar exéresis de los quistes odontogénicos sintomáticos o con sospecha de malignidad. Igualmente, puede ser preciso el tratamiento rehabilitador si hay anomalías esqueléticas reseñables.
El manejo de los carcinomas basocelulares es similar al de la población general. Se debe citar y practicar exéresis periódicas de los mismos, cada 3-6 meses, con el objetivo de que los tumores no progresen y se vuelvan inoperables. En casos de tumores recurrentes o localización difícil (por ejemplo, el canto interno del ojo), está indicada la cirugía micrográfica de Mohs. Por otro lado, en tumores superficiales y de bajo riesgo, se aceptan igualmente otras terapias más conservadoras (crioterapia, terapia fotodinámica, aplicación de 5-fluoruracilo o imiquimod).

Siendo una enfermedad, por el momento, incurable, numerosos grupos trabajan con el objetivo de desarrollar tratamientos preventivos para reducir la incidencia de carcinomas basocelulares en pacientes afectados de este síndrome. Inicialmente, se probó con retinoides sistémicos (especialmente la isotretinoína). Más recientemente, están en estudio el empleo de itraconazol, trióxido de arsénico y, de forma muy prometedora, vismodegib y sonidegib. Estos dos últimos son fármacos inhibidores específicos de la “vía del erizo”, empleados ya desde hace algunos años en el tratamiento del carcinoma basocelular esporádico localmente avanzado o metastásico. Se administran de forma oral y, entre sus efectos secundarios, destacan la astenia, la disgeusia, la alopecia y los calambres musculares; todos ellos reversibles al suspender el tratamiento.

Por último, si hablamos del pronóstico, la esperanza de vida en el síndrome de Gorlin se ve ligeramente afectada (73 vs. 80 años de media en la población general), motivada por la muerte prematura en casos de meduloblastoma. Es importante realizar un diagnóstico temprano debido a la susceptibilidad a múltiples neoplasias a edades tempranas. Así, aquel día de quirófano, a Marisa le quitamos alrededor de 20 carcinomas basocelulares. Todos ellos, por fortuna, de buen pronóstico y con márgenes libres. Tras confirmar el diagnóstico molecular y descartar otras anomalías extracutáneas asociadas, explicamos el carácter de la enfermedad, la necesidad de acudir a revisiones periódicamente y, puesto que estaba en vistas de quedarse embarazada pronto, la posibilidad de transmisión del 50% por su carácter autosómico dominante.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Gorlin RJ, Goltz RW. Multiple nevoid basal-cell epithelioma, jaw cysts and bifid rib. A syndrome. N Engl J Med. 1960 May 5;262:908-12. doi: 10.1056/NEJM196005052621803. PMID: 13851319.
2. Palacios-Álvarez I, González-Sarmiento R, Fernández-López E. Gorlin Syndrome. Actas Dermosifiliogr (Engl Ed). 2018 Apr;109(3):207-217. English, Spanish. doi: 10.1016/j.ad.2017.07.018. Epub 2018 Jan 17. PMID: 29373110.
3. Bree AF, Shah MR; BCNS Colloquium Group. Consensus statement from the first international colloquium on basal cell nevus syndrome (BCNS). Am J Med Genet A. 2011 Sep;155A(9):2091-7. doi: 10.1002/ajmg.a.34128. Epub 2011 Aug 10. PMID: 21834049.

Agradecer de nuevo a Miguel Mansilla, residente de dermatología de 2º año en La Fe de Valencia, quien nos ha traído el caso de esta semana y hecho un clarificador repaso de este interesante síndrome. Hoy nos despedimos jugando a videojuegos... Sonic, claro.