Carcinoma epidermoide cutáneo de alto riesgo: más allá de la piel

El carcinoma epidermoide cutáneo (CEC) es la segunda neoplasia más frecuente (por detrás del carcinoma basocelular) con una incidencia en las últimas décadas que va en aumento. A pesar de que la mayoría tienen un buen pronóstico, con elevadas tasas de curación tras tratamiento quirúrgico, existe un subgrupo de pacientes con un curso clínico más agresivo y que entran en la categoría del denominado carcinoma epidermoide cutáneo de alto riesgo (CECAR), con unas características clínicas e histológicas que les confieren una mayor tasa de recaídas, una menor supervivencia y, por tanto, un peor pronóstico y, a pesar que muchos de estos tumores se pueden tratar mediante cirugía (con o sin radioterapia adyuvante), un porcentaje significativo de ellos pasaran a ser CEC avanzados, que se definen como tumores irresecables, no susceptibles de tratamiento con radioterapia con intención curativa y/o que han desarrollado enfermedad metastásica ganglionar y/o visceral. Para repasar estos conceptos he revisado un artículo que acaba de publicarse en la revista Piel por Elisa Ríos Viñuela y Onofre Sanmartín del Instituto Valenciano de Oncología y que os paso a resumir a continuación (aunque siempre es mejor leerse el original).

Esquema de manejo CECAR adaptado de Piel 2022;37:529-33

Vale, pero ¿cómo saber si estamos ante un CECAR? Pues a día de hoy se utilizan principalmente dos sistemas de estadificación: el de la 8ª edición del American Joint Committee on Cancer (AJCC) y el sistema de clasificación del Brigham and Women’s Hospital (BWH). El AJCC considera como factores de alto riesgo (T3) el tamaño tumoral (más de 4 cm), la presencia de erosión ósea, la invasión en profundidad (más allá de la grasa, o un índice de espesor tumoral de más de 6mm) o a presencia de invasión perineural. En cambio, el BWH considera como factores de mal pronóstico el tamaño tumoral (pero de más de 2 cm), la pobre diferenciación histológica, la presencia de infiltración perineural o la invasión del tejido celular subcutáneo. ¿Y cuál es mejor? Estudios comparativos han demostrado que el AJCC es menos específico que el BWH (sobreestimaría los pacientes con CECAR), cosa que a mí me hace raro, pero sí queda claro que necesitamos sistemas de clasificación más precisos para identificar aquellos pacientes que se beneficiarían de una estadificación más exhaustiva en el momento del diagnóstico y un tratamiento más agresivo.

¿Y qué hay del tratamiento? Sabemos que el tratamiento de elección del CEC de bajo riesgo consiste en la extirpación quirúrgica, siendo nuestro objetivo la exéresis completa, intentando garantizar la máxima conservación de la función y un resultado estético. Pero si estamos ante un CECAR deberemos diferenciar si el tumor es resecable o se trata de un CEC avanzado. Si el tumor es abordable quirúrgicamente el tratamiento de elección sigue siendo la exéresis quirúrgica, si es posible, con control de márgenes (idealmente mediante cirugía micrográfica e Mohs). Si el paciente no es un candidato a cirugía (por las características del mismo) se puede plantear la radioterapia con intencion curativa. Además está indicada la radioterapia adyuvante en pacientes con márgenes quirúrgicos afectos, con infiltración perineural o con varios criterios de alto riesgo y actualmente están en marcha diferentes ensayos clínicos que estudian el papel de la inmunoterapia adyuvante en estos pacientes. Además los pacientes con afectación ganglionar resecable también pueden considerarse candidatos a cirugía, estando también indicado el tratamiento adyuvante con radioterapia y terapias sistémicas.

Antes de que pudiéramos disponer de las terapias dirigidas, el tratamiento sistémico del CEC avanzado consistía en esquemas de quimioterapia clásica, basados principalmente en los platinos, taxanos y los derivados de la capecitabina y, a pesar de un elevado porcentaje de respuestas iniciales, la recidiva solía ser rápida e irremediable así que, aunque era más eficaz en poliquimioterapia o en combinación con radioterapia, estos tratamientos tenían un beneficio clínico global más bien pobre.

Pero todo cambió (a mejor) cuando hace poco más de 10 años se introdujeron por primera vez las llamadas terapias dirigidas, basadas en fármacos inhibidores del receptor EGFR (cetuximab, panitumumab y gefinitib) que se expresa activado hasta en un 80% de los CECAR y en el 100% de los CEC metastásicos. Los primeros estudios demostraron unas tasas de respuesta en el 30-50% de los pacientes. Su eficacia es algo mayor en combinación con quimioterapia y también parece ser mayor para los anticuerpos monoclonales que para los inhibidores de la tirosina-cinasa. Su principal problema es su toxicidad, aún mayor cuando se combina con radioterapia adyuvante y la corta duración de sus respuestas.
Pero la gran novedad en el tratamiento sistémico de estos tumores es la inmunoterapia, y ya existen datos disponibles de varios anti-PD1 (nivolumab, pembrolizumab y cemiplimab). Y es que el papel de la inflamación es importante en el desarrollo del CEC, así como un papel disminuido de la inmunidad innata y celular (por eso el CEC es más frecuente y agresivo en pacientes inmunodeprimidos y con daño solar crónico). El CEC tiene una alta carga mutacional (4 veces superior a la del melanoma) que se asocia con la producción de múltiples neoantígenos, lo que incrementa la antigenicidad tumoral y la capacidad de inducir respuesta inmune antitumoral, siendo uno de los principales mecanismos de escape de las células tumorales a esa respuesta inmune la expresión de PD1-L en las membranas celulares que se une al receptor PD1 de las células inmunes. Por eso, el bloqueo de esa interacción puede reactivar las células T y ayudar a restaurar la inmunovigilancia para inducir una respuesta antitumoral, hecho que abre un camino a la esperanza en estos pacientes tan complejos.

Os preguntaréis qué pasó con Ceferino. En primer lugar, aclarar que se trata de un caso de hace algunos años, cuando no disponíamos de estos tratamientos novedosos. Lo que hicimos fue confirmar el diagnóstico mediante una biopsia incisional en la misma consulta (recordad que Ceferino tenía otro tumor visceral y también se podría haber tratado de una letálide). El resultado fue un carcinoma escamoso cutáneo moderadamente diferenciado con invasión perineural que llegaba a tejido celular subcutáneo, sin adenopatías por ecografía. Realizamos una extirpación quirúrgica y radioterapia posterior, con buen resultado, pero lamentablemente el paciente falleció por complicaciones de su neoplasia de colon.

Nos despedimos en Berlín con este vídeo. Pero necesitaréis más los oídos que vuestros ojos.

THE SOUND OF BERLIN - BONAMAZE from Bonamaze on Vimeo.