Los antipalúdicos en dermatología: un repaso

Los antipalúdicos o antimaláricos se conocen desde hace más de 300 años, y es que las propiedades de la corteza del quino, un árbol de América del Sur, ya se conocían en el siglo XVII. De ahí se obtuvo la quinina, el primer antipalúdico natural, que aparte de para hacer gintonics, protegió de la malaria a los europeos establecidos en países tropicales. Fue Payne, en 1894, quien dio a conocer los efectos beneficiosos de la quinina en pacientes con lupus eritematoso y en 1930 se fabricó al primer antipalúdico de síntesis, la quinacrina. En 1934 se sintetizó la cloroquina y en 1955, la hidroxicloroquina. Y gracias al trabajo de Page, en 1951, se generalizó el uso de antipalúdicos para el tratamiento del lupus eritematoso, que sigue vigente en nuestros días. La quinacrina no está disponible en España y debe solicitarse como medicación extranjera.

Por cierto, este post no es más que un resumen del artículo de Clara Rodríguez-Caruncho e Isabel Bielsa publicado en Actas Dermosifiliográficas en 2012 (así que si os interesa el tema, mejor la fuente original, que esto es sólo para los que vais con prisas).

A los 4 meses de iniciar el tratamiento

El mecanismo de acción de estos medicamentos no se conoce del todo, aunque sí se sabe que, a través de diversas vías, tienen una acción inmunomoduladora, antiinflamatoria, antiproliferativa y fotoprotectora. Se acumulan dentro de los lisosomas, elevando su pH y de este modo interfieren en la unión de péptidos antigénicos con las moléculas de clase II de histocompatibilidad, evitando su presentación a los linfocitos T CD4 e inhibiendo la producción de citoquinas que participan en la respuesta inflamatoria. Lo más interesante es que llevan a cabo esta inmunomodulación, pero sin producir inmunosupresión, ya que no interfieren en los péptidos exógenos. Tampoco se conoce demasiado bien su efecto fotoprotector, aunque es posible que absorban ciertas longitudes de onda, con el consiguiente efecto “pantalla”, además de otros mecanismos. Pero es que además (y resumiendo mucho), a los antipalúdicos se les atribuyen otra serie de acciones, como la antitrombótica, hipolipemiante, hipoglucemiante y un efecto sobre el metabolismo óseo.

¿Y qué dosis empleamos? Para la mayoría de indicaciones las dosis habituales de mantenimiento de la cloroquina y de la hidroxicloroquina son, respectivamente, de 250 mg/d y 200 mg/d, aunque es habitual doblar la dosis al principio o en caso de brote. La quinacrina se emplea a dosis de 100 mg/d. Es interesante conocer que, para tratamientos crónicos o en pacientes de baja estatura, existen fórmulas para reajustar la dosis diaria empleando el peso ideal. Algunas de las fórmulas para calcular este peso ideal son las siguientes: para las mujeres (altura en cm -100) - 15% y para los hombres, (altura en cm - 100) - 10%. Si el peso del paciente es inferior a su peso ideal, la dosis se ajusta en función del peso real. Se calcula 3,5-4 mg x peso ideal en kg en el caso de la cloroquina y 6-6,5 mg x peso ideal para la hidroxicloroquina.

Los antipalúdicos son de primera elección en algunas enfermedades dermatológicas, como el lupus eritematoso, la porfiria cutánea tarda y la estomatitis crónica ulcerativa.

Al cabo de 2 años

El lupus eritematoso es la única en la que están aprobados por la FDA y son eficaces para el tratamiento de las lesiones en todas sus formas clínicas (aunque con menor respuesta en el caso de LE cutáneo crónico en sus formas hipertróficas y verrucosas). Además los pacientes también mejoran de algunas manifestaciones sistémicas (como las artralgias, mialgias y serositis) y sobre lesiones no específicas, como las úlceras orales, fotosensibilidad y calcinosis cutis. Es habitual en la práctica realizar tratamientos intermitentes, sobre todo en los meses de mayor exposición solar. A día de hoy se utiliza más la hidroxicloroquina, pero si no hay respuesta se puede cambiar a otros antipalúdicos o incluso combinarlos (añadiendo quinacrina). Lo que vale la pena remarcar es que el tabaco se ha relacionado con una disminución de la eficacia de estos medicamentos.

En la porfiria cutánea tarda el tratamiento habitual son las flebotomías terapéuticas, pero en algunos casos, en ausencia de respuesta o si existe alguna contraindicación, se pueden administrar antipalúdicos, que actúan favoreciendo la depleción hepática de las porfirinas y su excreción por la orina e inhibiendo su síntesis. Eso sí, las dosis deben ser más bajas para evitar una depleción excesiva y el daño hepático (3,5 mg/kg, 2 veces a la semana en el caso de hidroxicloroquina).

La estomatitis crónica ulcerativa es una entidad poco frecuente que se da en mujeres de edad avanzada, que se asemeja al liquen plano erosivo, que es refractaria a los corticoides tópicos y sistémicos, pero que en cambio responde muy bien a los antipalúdicos, así que estos constituyen el tratamiento de elección.

Además los antipalúdicos se han demostrado eficaces en muchas otras enfermedades: dermatomiositis, sarcoidosis, erupción polimorfo lumínica, granuloma anular generalizado, alopecia frontal fibrosante, liquen esclero-atrófico y un largo etcétera.

Pero si algo genera cierto resquemor con este grupo de fármacos son sus potenciales efectos secundarios, especialmente los oculares. Así que vamos a intentar poner algo de luz en este punto.

Los antipalúdicos pueden producir ciertos efectos secundarios oftalmológicos que son reversibles, como los depósitos corneales, que pueden ser asintomáticos o producir visión borrosa o halos de colores alrededor de las luces y que se observan en el 90% de pacientes que toman cloroquina y sólo en el 5% de los que toman hidroxicloroquina y que no tienen relación con otros problemas que puedan presentarse. Otros efectos secundarios también reversibles son las alteraciones de la acomodación y la diplopia (más frecuente con la cloroquina). Pero es la retinopatía el efecto adverso más temido y grave, que obliga a la suspensión del tratamiento. El mecanismo es desconocido, aunque sí se sabe que los antipalúdicos tienen avidez por la melanina del epitelio pigmentario de la retina. En los estadios iniciales se puede producir una pérdida funcional en la zona paracentral de la retina y de ahí la importancia de los métodos de screening, ya que deben ser capaces de detectar a los pacientes en esa fase, en la que la pérdida visual no va a progresar cuando se retire el fármaco. Si la exposición continúa se produce una retinopatía con una imagen denominada “en ojo de buey”, ya irreversible en esa fase y con una pérdida funcional progresiva hasta un año después de la retirada del fármaco. Y aunque es grave, afortunadamente la frecuencia de aparición es baja, sobre todo en los primeros 5 años de tratamiento. Pasado dicho periodo, la prevalencia es del 1%. Así que entre otras cosas, todo depende de la dosis, y el riesgo se incrementa con dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 g y de 460 g de cloroquina. También existe un riesgo incrementado en aquellos pacientes que superan la dosis según su peso ideal (ojo con los bajitos). Pese a todo, debemos tener en cuenta la existencia de casos que han presentado retinopatía a dosis bajas y de manera más precoz, y aunque se considera que el riesgo es mayor con la cloroquina respecto a la hidroxicloroquina, las recomendaciones de screening son las mismas para ambos fármacos. Se aconseja un control oftalmológico basal con biomicroscopía, campimetría, fondo de ojo y al menos una de las siguientes pruebas: tomografía de coherencia óptica de dominio espectral, autofluoroescencia de fondo de ojo o electrorretinografía multifocal. El screening anual debe iniciarse a los 5 años de tratamiento con antipalúdicos en aquellos pacientes con factores de riesgo y desde el inicio en pacientes con factores de riesgo. Los factores de riesgo dependen de la dosis diaria (hidroxicloroquina > 400 mg/d o cloroquina > 250 mg/d), dosis acumulada (hidroxicloroquina > 1000 g o cloroquina > 460 g), edad > 60 años, retinopatía o maculopatía previas, insuficiencia renal o disfunción hepática.

A los 4 años, antes de introducir metotrexato

 
Pero los efectos secundarios más frecuentes son los gastrointestinales, aunque suelen ser leves y se pueden controlar disminuyendo la dosis. Son más habituales con quinacrina (30%), seguidos de cloroquina (20%) e hidroxicloroquina (10%) y consisten en náuseas, vómitos o diarrea. La pérdida de apetito, distensión abdominal y aumento de transaminasas son raros.

También existen efectos secundarios cutáneos, siendo el más curioso (aunque infrecuente), el desarrollo de una pigmentación cutánea gris azulada, blanqueamiento de la raíz del cabello y aparición de bandas transversales en las uñas. Todo ello se resuelve a los meses de dejar el tratamiento. Además, pueden aparecer prurito, eritrodermia, urticaria, eccema, alopecia, fotosensibilidad y dermatitis exfoliativa.

Se han descrito algunos efectos secundarios psiquiátricos, como psicosis, irritabilidad, depresión, insomnio y pesadillas, que son más frecuentes en pacientes tratados a dosis muy elevadas. También puede dar lugar a una miotoxicidad que afecta a la musculatura proximal.
Otros efectos muy raros son los cardiacos (trastornos de la conducción, miocardiopatía hipertrófica) y hematológicos (hemólisis en pacientes con déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, anemia aplásica o leucopenia).

¿Y las embarazadas? Bueno, los antipalúdicos atraviesan la placenta, pero diversos estudios durante el embarazo no han detectado un mayor riesgo de malformaciones congénitas ni toxicidad ocular, neurológica o auditiva. El grado de evidencia (y de tranquilidad) es mayor para la hidroxicloroquina y en mujeres con lupus eritematoso sistémico se acepta que el beneficio de continuar con el tratamiento es mayor que el riesgo que implica para el feto y para la madre el suspenderlo.

Y aunque esto ha quedado demasiado largo, terminaremos con las interacciones medicamentosas de los antipalúdicos, ya que estos aumentan los niveles de digoxina, metotrexato, d-penicilamina, ciclosporina y betabloqueantes. Podéis consultar el resto de interacciones en el artículo.

Y bueno, casi dos años tras el inicio de la pandemia no parece que hayan demostrado eficacia para el tratamiento de la COVID-19.

Supongo que os preguntaréis qué pasó con Valeria. A estas alturas habréis podido adivinar que el diagnóstico (mediante biopsia) fue de lupus cutáneo discoide. La analítica mostró unos ANA + 1/160 siendo el resto de autoanticuerpos negativos. Valeria inició tratamiento con hidroxicloroquina 200 mg/d, fotoprotección estricta y, ocasionalmente, corticoides tópicos. Al cabo de 4 años y dado que las lesiones no se terminaban de controlar y empezó a desarrollar una artritis periférica, se aumentó la dosis a 400 mg/d y se añadió tratamiento con metotrexato 10 mg/semanales, que es el tratamiento que está realizando a día de hoy, con mejoría clínica, aunque no completa.

Y aquí lo dejamos con el último caso del 2021 (pero estaré aquí de nuevo para despedir el año en un par de días). Hoy con un espectacular vídeo de la Casa Batlló en Barcelona. Que lo disfrutéis.

CASA BATLLÓ - This Is Not A House from Aitor Bigas on Vimeo.