Dermapixel: Micosis fungoide: hongos sólo en el nombre

La micosis fungoide es el “emos sío engañaos” de la dermatología. Porque ni es micosis, ni es fungoide, ni nada que tenga que ver remotamente con los hongos. La micosis fungoide (MF) es en realidad un linfoma cutáneo primario (LCP), un grupo variado de procesos linfoproliferativos malignos que inicialmente se manifiestan en la piel y que, aunque tienen una baja incidencia (7-10 casos por cada millón de habitantes y año), su importancia justifica que hoy estemos aquí hablando sobre este tema tan complejo, para lo que voy a aprovechar un reciente artículo de revisión publicado en Actas Dermosifiliográficas por Ramón Pujol, uno de mis maestros (hace ya muchos años), a quien admiro muchísimo como dermatólogo y como persona.

Por centrarnos un poco, los linfomas cutáneos primarios se dividen en aquellos derivados de linfocitos T (LCCT) (70-85%) y ce células B (LCCB) (15-30%). En el artículo podéis acceder a la última clasificación de la OMS (2016), que a día de hoy se sigue discutiendo para dar cabida a algunas variantes. El diagnóstico de los LCP se establece por lo general en base a los hallazgos clínicos, histopatológicos, inmunofenotípicos y genotípicos de las lesiones cutáneas, así como el resultado de las diferentes exploraciones complementarias dirigidas a descartar una afectación extracutánea.

Dentro del grupo de los LCCT el tipo más frecuente de todos es precisamente la micosis fungoide, con una incidencia anual de 0,3-0,5 casos nuevos por cada 100.000 habitantes y año, que afecta a pacientes adultos (los casos pediátricos son excepcionales) con una predilección 2:1 por el género masculino y que consiste en una proliferación monoclonal de linfocitos T cooperadores maduros de memoria CD4+/CD45RO+.

Dos años después del diagnóstico

Descrita por primera vez en 1806 por el dermatólogo francés Jean Louis Alibert, la evolución clásica a la fase tumoral en algunos pacientes, cuya morfología característica en forma de seta (con un poco de imaginación) contribuyó a la denominación de la enfermedad.

Como decimos, la definición clásica de MF contempla la enfermedad como un proceso evolutivo en tres fases, en función de la aparición progresiva de parches, placas o tumores. Pero este desarrollo lineal no se observa en todos los pacientes, quienes pueden permanecer en la primera fase sin presentar otros signos de progresión, o incluso presentar tumores asociados a parches y placas como primera manifestación.

La MF en parches se caracteriza clínicamente por la presencia de parches y máculas eritematosas, asimétricas, irregulares, asociadas a veces a atrofia y/o telangiectasias. Son lesiones por lo general asintomáticas o levemente pruriginosas que pueden remitir de manera espontánea sin dejar lesión residual. Esta fase puede prolongarse durante años y no condiciona un peor pronóstico ni una mayor mortalidad respecto a la población general. Si hacemos una biopsia en este momento podemos encontrar escasos linfocitos dispersos en las capas basales de la epidermis, con paraqueratosis focal, fibrosis de la dermis papilar y linfocitos dispuestos en banda a lo largo de la unión dermoepidérmica. Además podemos observar un infiltrado a expensas de linfocitos, perivascular, perianexial o subepidérmico, con eosinófilos y algunas células plasmáticas. Todos estos hallazgos son muy indicativos de MF pero tampoco son constantes y si se nos pasa por la cabeza que el paciente pueda tener una MF, no nos quedará más remedio que repetir biopsias sucesivas a lo largo del tiempo para llegar a un diagnóstico.

La siguiente fase sería la de MF en placas. Estos pacientes se caracterizan por la presencia de placas bien delimitadas, que suelen ser pruriginosas, eritematosas o de un tono parduzco, infiltradas al tacto y frecuentemente descamativas, que pueden afectar a una amplia superficie cutánea, y que a menudo coexisten con las máculas de las fases más precoces. Histológicamente el infiltrado linfocitario es más denso, de distribución liquenoide, dispuesto en banda en la dermis superficial, compuesto por linfocitos de pequeño tamaño con un núcleo hipercromático y pleomórfico y unas circunvoluciones que le dan un aspecto “cerebriforme”. También se puede observar un epidermotropismo de este infiltrado, con linfocitos atípicos en la dermis, de manera aislada o agrupados en los llamados “microabscesos de Pautrier”.

Finalmente, la fase tumoral se caracteriza por la presencia tumores cutáneos (además de todo lo anterior). Si sólo vemos tumores deberíamos replantearnos el diagnóstico y descartar otros tipos de linfomas. Los tumores consisten en nódulos de superficie lisa, coloración marrón rojiza o rojo azulada, que pueden llegar a alcanzar varios centímetros y ulcerarse. La biopsia revelará un infiltrado linfocitario difuso nodular compuesto por linfocitos grandes y pleomórficos que ocupan todo el espesor de la dermis y pueden extenderse al tejido celular subcutáneo, con abundantes figuras mitóticas y sin microabscesos de Pautrier.

El estadiaje TNM(B) se resume en la siguiente tabla.

En los estadios iniciales (hasta IIA), las exploraciones complementarias indicadas son un hemograma con morfología de sangre periférica, una bioquímica estándar (con LDH), serologías (VIH, HTLV-I), inmunofenotipo de linfocitos T en sangre periférica, estudio de clonalidad TCR, pruebas epicutáneas, radiografía de tórax, ecografía ganglionar y biopsia si hay adenopatías. En estadios avanzados, un TAC +/- PET y, además de todo lo anterior, considerar la biopsia de médula ósea.

Se consideran factores de mal pronóstico tener una edad superior a los 60 años, niveles elevados de LDH, la presencia de infiltración visceral o de transformación histológica a un linfoma de células grandes.

El diagnóstico de la MF, especialmente en fases iniciales, es todo un reto para el dermatólogo y para el patólogo, tanto por la sutileza de los hallazgos histopatológicos como por el solapamiento con otras dermatosis inflamatorias. Así, los típicos microabscesos de Pautrier se observan en menos del 25% de las MF iniciales y los linfocitos atípicos, en menos del 10%. El análisis inmunohistoquímico es de gran ayuda en el diagnóstico. Los linfocitos de la MF son habitualmente CD4+, presentando pérdida variable en la expresión de otros marcadores de células T, como CD2, CD3, CD5, CD7 y CD26, pero hasta en un 20% se puede encontrar un fenotipo CD8+. Además, la presencia de un reordenamiento monoclonal del gen gamma del receptor de células T es un criterio adicional para el diagnóstico de MF en fases tempranas. A pesar de todo, recientes estudios han identificado varios genes distintos que aumentan su expresión en lesiones precoces de MF respecto a otras dermatosis, entre los que destacan programmed cell death protein 1 (PDCD1) y thymocyte selection-associated high mobility group box protein (TOX).

Por si no fuera poco, existen muchas variantes clínicas y/o patológicas de la MF que hacen que esta enfermedad pueda presentar múltiples y variadas manifestaciones clínicas (¡si hasta existe una MF invisible!). No tiene mucho sentido hablar hoy de todas ellas (pero si os interesa os recomiendo este artículo de H. Muñoz González en Actas DS), y de todo ese conjunto sólo la MF foliculotropa, la reticulosis pagetoide y el síndrome de la piel laxa granulomatosa están incluidas en la última clasificación de la OMS (2016).

Por último, mencionar el síndrome de Sézary, que se caracteriza por eritrodermia, linfadenopatías generalizadas y más de 1.000/mm3 (o >10%) de células mononucleares atípicas circulantes con núcleo cerebriforme (células de Sézary), que suele seguir una evolución agresiva con una supervivencia a los 5 años que no supera el 30-40%.

¿Y el tratamiento? Pues aquellos pacientes con estadios IA-IIA deben ser tratados inicialmente con terapias dirigidas a la piel, como los corticoides tópicos o la fototerapia (PUVA o UVB de banda estrecha). Los citostáticos tópicos (mecloretamina o carmustina) permiten obtener respuestas en más del 50% de los casos pero muchas veces se toleran mal. Otros tratamientos tópicos incluyen el bexaroteno en gel (no financiado), el resiquimod (aún no aprobado) y a veces, los inhibidores de la calcineurina o la terapia fotodinámica. En aquellos pacientes con placas infiltradas diseminadas o en casos refractarios se pueden utilizar el bexaroteno oral, interferón-alfa, solos o combinados con PUVA. La irradiación cutánea total con electrones también puede ser una alternativa eficaz en casos seleccionados en estadios IB o IIA. En pacientes con tumores solitarios o localizados (IIB) se usa la radioterapia localizada y en caso de tumores múltiples, gemcitabina o doxorrubicina. Otros tratamientos son los inhibidores de la deacetilasa de las histonas (vorinostat, romidepsina), si bien están pendientes de aprobación. Las pautas de poliquimioterapia (CHOP) solo están indicadas en aquellos pacientes con diseminación ganglionar y/o visceral (estadio IV) refractarios o previo al trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos. Recientemente se han aprobado brentuximab vedotin (anticuerpo monoclonal contral el antígeno CD30) y mogamulizumab (anticuerpo monoclonal contra el receptor CCR4) en pacientes con enfermedad avanzada y síndrome de Sézary (SS).

Creo que hoy lo dejamos aquí. Si os preguntáis qué pasó con Angélica, me temo que la historia es larga y no precisamente con final feliz. Nuestra paciente progresó pese a múltiples tratamientos (hace algunos años de todo esto, no disponíamos de los tratamientos actuales) y finalmente falleció poco después de que se le realizara un trasplante de médula ósea.