Incontinentia pigmenti: que no se nos escapen

La incontinentia pigmenti (IP) es una genodermatosis infrecuente de carácter multisistémico que sigue un patrón de herencia dominante ligada al cromosoma X y que suele ser letal en los varones afectos. También se la conoce con el epónimo de síndrome de Bloch-Sulzberger.

Descrita probablemente por primera vez por Garrod en 1906 y definida más tarde por Bardach, Bloch, Siemens y Sulzberger, no fue hasta 1989 cuando se tipificó el gen responsable en Xq28.
Respecto a la prevalencia, en 2010 se habían descrito más de 1000 casos femeninos (y desde entonces van aumentando), estimándose una prevalencia aproximada de 0,6-0,7 casos por cada millón de nacimientos, siendo el ratio femenino-masculino de 20:1.

A los 7 años apenas se aprecia alguna mácula pigmentada

Hoy sabemos que la causa de la  IP se encuentra en mutaciones en el gen IKBKG, el cual codifica una proteína que regula el factor kappa B nuclear, un grupo de proteínas que ayudan a proteger a las células de la apoptosis en respuesta a ciertas señales. Al gen IKBKG también se le conoce con el nombre de NEMO (sí, como el pez).

La IP es una enfermedad de elevada penetrancia pero de expresividad clínica muy variable.
¿Y por qué os traigo este caso tan raro si éste es un blog de dermatología cotidiana? Pues porque sé que os gustan los retos (en especial los pediátricos) y porque las lesiones cutáneas de la IP, como veremos a continuación, pueden llegar a desaparecer sin apenas dejar rastro, siendo una enfermedad con importantes consecuencias en algunos casos que hay que saber reconocer. Y como que “vista una, vistas todas” (más o menos), allá vamos con la descripción clínica.

Las manifestaciones cutáneas se describen clásicamente en cuatro estadios secuenciales, de aparición y duración variables. Además, hay que tener en cuenta que no todos los pacientes pasarán necesariamente por todos y cada uno de ellos. Hay que destacar que las anomalías cutáneas que definen cada fase se distribuyen a lo largo de las líneas de Blaschko, de las que ya hablamos cuando explicamos el liquen estriado.

• Estadio I (fase ampollosa). Se caracteriza por una erupción vesículo-ampollosa de distribución lineal en las extremidades y más o menos circunferencial en el tronco, a veces con una base eritematosa, a las 6-8 semanas de vida, pero que también puede estar presente en el nacimiento. Suele desaparecer antes de los 18 meses.
• Estadio II (fase verrucosa). Suele empezar en los primeros meses de vida, cuando las ampollas se han resuelto, y se presenta como una erupción verrucosa con lesiones hiperqueratósicas siguiendo la misma distribución, de varios meses de duración (a veces, años). En esta fase suelen observarse (cuando existen) las alteraciones de las uñas y dientes.
• Estadio III (fase hiperpigmentada). Se observa una hiperpigmentación macular, de aspecto veteado (como un “bizcocho de mármol”) de color grisáceo o marrón, que sobre todo se observa (y no siempre) en los grandes pliegues. No se encuentra presente en el nacimiento, y puede empezar a observarse después de la segunda fase entre los 6 meses y el año de edad, pudiendo persistir en la vida adulta, aunque suele atenuarse a partir de la adolescencia.
• Estadio IV (fase atrófica), caracterizado por hipopigmentación lineal (sobre todo en extremidades) y alopecia, aunque no se presenta en todos los individuos.

Pero en la IP la piel no es lo único que se afecta (de lo contrario el diagnóstico no sería tan importante), pudiendo aparecer manifestaciones en las siguientes localizaciones/ aparatos:

• Pelo. La alopecia puede aparecer tanto en el cuero cabelludo como en tronco y extremidades. La alopecia parcheada de la cabeza puede corresponder a zonas de alopecia cicatricial a raíz de lesiones ampollosas de la primera fase, pero también puede aparecer en pacientes que no han sufrido ampollas. El cabello puede ser delgado y deslustrado, y afectar también cejas y pestañas.
• Se han descrito anomalías en las mamas hasta en un 11% de los casos, desde pezones supernumerarios, aplasias, atelia o asimetría de pezones.
• Las uñas pueden ser distróficas, más frecuentemente en el segundo estadio.
• Las anomalías en los dientes incluyen la hipodontia, microdontia o anomalías en la forma.
• La afectación del sistema nervioso central se ha descrito en el 30% de los casos, y es más frecuente y severa en varones: convulsiones, agenesia del cuerpo calloso, paresia espástica y, retraso intelectual (aunque no es lo habitual).
• Las manifestaciones oftalmológicas se presentan entre un 20 y un 77% de los pacientes, siendo lo más característico una hipervascularización de la retina (con riesgo de desprendimiento). Otros hallazgos incluyen estrabismo, cataratas, microftalmia, etc.
• Es frecuente observar leucocitosis con eosinofilia sobre todo en los estadios I y II, sin que se conozca el mecanismo por el que se produce.
• Finalmente, la hipertensión pulmonar primaria es una complicación grave pero poco frecuente en estos pacientes.¿Y en niños? Pues aunque la IP se define como “letal en varones”, existen casos documentados, cuya supervivencia se puede explicar por diversos mecanismos: que tengan un cariotipo 47,XXY o que presenten un mosaicismo somático.

La esperanza de vida de estos pacientes, una vez superadas las complicaciones infantiles (cuando las hay) es normal, y únicamente hay que considerar que las mujeres con IP tienen un elevado riesgo de pérdida fetal en caso de embarazo.

El diagnóstico diferencial dependerá del estadio clínico. Así, en la fase ampollosa hay que considerar herpes simple, varicela, infecciones bacterianas o epidermolisis bullosa; en la fase verrucosa las lesiones pueden remedar simples verrugas, moluscos o un liquen estriado; en la fase hiperpigmentada el principal diagnóstico diferencial se establece con la hipomelanosis de Ito, y en la fase de atrofia nos podemos confundir con vitíligo, cicatrices o hipopigmentación postinflamatoria de cualquier tipo.

En caso de sospecha, la actuación debe ser multidisciplinar, con una exploración física minuciosa, estudio genético, exploración oftalmológica precoz (mensual hasta los 3-4 meses, cada 3 m hasta el año de vida, cada 6 meses hasta los 3 años y luego anualmente) y otras exploraciones complementarias en función de las manifestaciones clínicas en cada caso.

Vesícula intraepidérmica (biopsia a los 12 días de vida)

Microabsceso de eosinófilos en papila dérmica (Imagen: Dr. F. Terrasa)

A Yasmin le realizamos una biopsia que demostró espongiosis y vesiculación intraepidérmica eosinofílica asociada a microabscesos eosinófilos en las papilas dérmicas y disqueratosis, lo que era consistente con una IP entre la primera y la segunda fase. Las exploraciones oftalmológicas periódicas han sido normales y el desarrollo psicomotor ha sido normal. El estudio genético demostró presencia de la mutación en NEMO. Yasmin tiene ahora 8 años y cuando vino el otro día a la consulta me costó encontrar algún rastro de aquellas lesiones que tuvo al nacer. Quizá los dientes son algo curiosos, pero poca cosa más salvo algunas lesiones maculares hiperpigmentadas en los grandes pliegues.

Y si estamos hablando del gen NEMO y es un caso pediátrico, hoy os dejo el trailer de "Buscando a Dory". Todo cuadra...