ICAR: El complicado mundo de las ictiosis

La función última de la epidermis es la de proporcionar una barrera cutánea intacta, para lo cual, el queratinocito (la célula predominante en la epidermis) sufre un proceso de diferenciación en su camino desde la capa basal hasta la superficie. Al final, los queratonicitos más externos (que han perdido su núcleo), se desprenden de la superficie en un proceso (descamación) en el que intervienen proteasas. Esenciales para la formación de la barrera epidérmica, los corneocitos se rodean por una matriz extracelular rica en lípidos (colesterol, ácidos grasos y ceramidas), los cuales son vertidos al exterior de la célula por organelas especializadas, denominadas cuerpos lamelares a través de una serie de pasos enzimáticos y no enzimáticos. Todo este mecanismo es el que forma la denominada barrera epidérmica, fundamental a la hora de prevenir la agresión por agentes físicos, químicos y microbianos, y que mantiene la homeostasis del cuerpo regulando la pérdida de fluidos.

Pues bien, a veces pasan cosas, y todo esto deja de ser tan perfecto. Las ictiosis congénitas (también pueden ser adquiridas, pero ésta es otra película) son un grupo heterogéneo de enfermedades provocadas por mutaciones en los genes que componen esa barrera epidérmica, y constituyen uno de los capítulos más complejos e interesantes de la dermatología. Las clasificaciones más clásicas han sido sustituidas por una de consenso de 2009 (Oji) basada en los fundamentos genéticos y moleculares. Esta nueva clasificación distingue dos grandes formas de ictiosis: las no sindrómicas (que se manifiestan exclusivamente en la piel) y las sindrómicas (en la piel y otros órganos, como sistema nervioso central). Dentro de las formas no sindrómicas diferencian 4 grupos: las ictiosis comunes, las ictiosis congénitas autosómicas recesivas (ICAR), las ictiosis queratinopáticas y otras formas menos frecuentes.
El tema es tan complejo que es imposible exponerlo aquí de manera coherente, así que os remito a este artículo de Actas Sifiliográficas de 2013 de L. Rodríguez-Pazos donde explica las ICAR y las mutaciones responsables en una magnífica revisión. Yo sólo os voy a dar algunos apuntes de este artículo y de otro de la revista European Journal of Human Genetics publicado por M. Schmuth en 2013, muy interesante si queréis profundizar en el tema.

Algoritmo extraído del artículo de M. Schmuth (2013)

Pero volviendo a Mariana, a la madre se le olvidó mencionar en esta primera visita que a la niña le habían realizado una biopsia en su país. Nos trajo el informe (en polaco) a la visita de control, con el diagnóstico de “ictiosis laminar”. Clásicamente en el grupo de las ICAR se incluían la ictiosis laminar (IL) y la eritrodermia ictiosiforme congénita (EIC). Pero en la nueva clasificación se añadieron la ictiosis arlequín (IA) y otras variantes menos frecuentes (os remito al artículo).

En realidad existen pocos datos acerca de la epidemiología de las ICAR, y algún estudio estima una prevalencia conjunta para IL y EIC de 1:200.000 a 1:300.000. En España la prevalencia estimada de ICAR es de 1:138.000 en la población general, aunque en determinadas regiones (costa gallega) alcanzaría un 1:33.000 por la existencia de mutaciones fundadoras.

Aunque originariamente se pensó que la IL y la EIC eran diferentes entidades, existen pacientes con manifestaciones intermedias, y se conoce que pueden ser ambas provocadas por mutaciones en el mismo gen. Muchos pacientes nacen envueltos en una membrana colodion que desaparece progresivamente en las primeras semanas de vida. Es frecuente la hipohidrosis, la intolerancia severa al calor y la distrofia ungueal. Los pacientes con IL presentan escamas laminares grandes y oscuras que ocupan toda la superficie corporal, y no asocian eritrodermia (o es mínima). Suelen tener ectropion y a veces eclabium, hipoplasia de cartílagos auriculares y nasales, alopecia cicatricial y queratodermia palmo-plantar. La EIC se caracteriza por eritrodermia y descamación fina generalizada. Algunos pacientes presentan marcado eritema y escamas que pueden ser grandes y oscuras.

La biopsia no es diagnóstica. En la IL se observa una hiperqueratosis ortoqueratósica masiva, con acantosis epidérmica y, en ocasiones, un patrón psoriasiforme. La microscopía electrónica puede ser útil para excluir otras formas de ictiosis y orientar el estudio genético en algunos casos.

Lo cierto es que desde el punto de vista genético, las ICAR son muy heterogéneas. El gen TGM1 es el responsable de la mayor parte de los casos (32%), pero se han descrito mutaciones en otros genes: ALOX12B, ALOXE3, NIPAL4, CYP4F22 y ABCA12.
El gen TGM1 está situado en el cromosoma 14q11.2 y codifica la enzima TGasa 1, que participa en la formación de la envoltura cornificada, habiéndose descrito más de 100 mutaciones en este gen. Muchos estudios han intentado mostrar asociaciones genotipo-fenotipo sin que hasta la fecha se haya visto una correlación estricta.

Pero una vez diagnosticado (a decir verdad en nuestro caso no se llegó a realizar estudio genético), el principal reto es el terapéutico. El objetivo primario en las ictiosis (en general) es el de eliminar las escamas y reducir la xerosis sin causar demasiada irritación. Pero esto no es nada fácil. Vamos por partes:

• Baño y eliminación mecánica de las escamas. Es recomendable que estos pacientes se bañen a diario para eliminar las escamas y los restos de crema, más sencillo si el paciente está en remojo 15-20 minutos. Algunos autores recomiendan añadir bicarbonato sódico al baño, ya que desnaturaliza las queratinas y alcaliniza el agua, facilitando la eliminación de las escamas. Otros recomiendan añadir almidón de trigo, maíz o arroz (todo a la vez no, por favor). Los aceites de baños no son adecuados en estos pacientes.
• Tratamiento tópico. La primera opción de tratamiento en estos pacientes son los emolientes y queratolíticos tópicos, al mejorar la función barrera y facilitar la descamación, pero pueden producir efectos adversos locales, como prurito o irritación. Los emolientes más empleados son la urea, vitamina E, acetato, glicerol y vaselina. En pacientes con escamas gruesas se pueden añadir queratolíticos, como los alfa-hidroxiácidos (ácido láctico o glicólico), ácido salicílico (ojo en niños), N-acetilcisteína, urea (>5%) y propilenglicol. También se pueden usar, con precaución, retinoides (tretinoína, adapaleno, tazaroteno), calcipotriol y dexpantenol. El tratamiento ha de individualizarse en cada caso, ya que existe gran variabilidad interindividual. Además los neonatos y niños pequeños deben tratarse con vehículo sin medicación (no toleran los queratolíticos y la absorción percutánea es mayor).
• Tratamiento sistémico. Los retinoides orales constituyen el tratamiento sistémico más utilizado en estos pacientes, ya que facilitan la eliminación de las escamas y mejoran la hiperqueratosis. El acitretino (0,5-1 mg/kg/d) es el fármaco más utilizado, aunque hay que tener en cuenta el perfil riesgo-beneficio (en especial la teratogenia). Se deben monitorizar los parámetros de crecimiento y desarrollo óseo, pero sin realizar radiografías rutinarias en ausencia de sintomatología. Una alternativa al tratamiento con retinoides sistémicos es utilizar fármacos conocidos como RAMBAs, que bloquean el catabolismo del ácido retinoico, aumentando sus niveles endógenos. El liarozole, declarado como medicamento huérfano para el tratamiento de la IL, EIC e IA por la EMEA y la FDA, ha demostrado ser más eficaz que el acitretino con mejor tolerabilidad.
• Otros cuidados. En los pacientes con ectropion, la aplicación de lágrimas artificiales y la hidratación de la piel de la cara disminuye la retracción palpebral. Se recomienda evitar actividades extenuantes cuando la temperatura es alta por riesgo elevado de golpes de calor. La fisioterapia es importante para evitar contracturas en flexión, y también se recomienda limpiar periódicamente el conducto auditivo externo para evitar la acumulación de escamas.

El futuro es esperanzador, y las terapias de transferencia genética mínimamente invasivas quizá sean la solución a estos problemas dentro de algunos años (en la IL empleando transferencia génica ex vivo se consiguió restaurar la expresión normal del TGM1 y corregir la expresión fenotípica de la piel trasplantada de la espalda en ratones inmunodeprimidos).

Con Mariana, aunque no podemos ratificar con toda seguridad el diagnóstico, iniciamos un tratamiento conservador con emolientes y queratolíticos suaves, con discreta mejoría del cuadro. Pero al cabo de algún tiempo tuvieron que regresar a su país y le perdimos la pista. Aprovecho para comentar que existe la Asociación Española de Ictiosis, a través de la cual los pacientes pueden obtener información acerca de la enfermedad, ensayos clínicos en marcha, etc. Su logo es un pececito, claro (y me encanta), así que el vídeo de hoy es submarino, nos vamos a las Galápagos, sin duda, el mejor destino de buceo del mundo.


Darwin's Dream - Galapagos islands from Dustin Adamson on Vimeo.