Acitretina: Lo que hay que saber

En los tiempos de la terapia biológica, detenerse a hablar de tratamientos clásicos para la psoriasis suena a viejuno. Y sin embargo, siguen siendo imprescindibles para proporcionarles a nuestros pacientes recursos con los que controlar (que no curar) una enfermedad que no mata pero puede llegar a ser un verdadero fastidio. Y de todos los tipos de psoriasis, la forma palmo-plantar se lleva la palma (ejem…).

Hace ya algún tiempo que hablamos de la psoriasis palmo-plantar y de que los índices de gravedad utilizados (PASI, BSA) no tenían mucho sentido para cuantificar la implicación para el paciente en esta forma clínica. Sin embargo, la calidad de vida de nuestros pacientes con esta patología se ve seriamente comprometida. Para acabar de complicarlo, los tratamientos tópicos en esa localización, ya de por sí de mayor grosor (no digamos en una psoriasis hiperqueratósica), lo tienen realmente complicado para hacer el efecto deseado, de ahí que en muchas ocasiones las cremas pueden ser un complemento, pero no la solución. Así que cuando la cosa se pone fea, hay que poner encima de la mesa tratamientos sistémicos, cada uno de ellos con un perfil diferente de beneficio-riesgo-coste. En psoriasis palmo-plantar, la acitretina es uno de nuestros mejores aliados (además de otras alternativas, como metotrexato, apremilast, ciclosporina o terapia biológica en casos muy concretos).

6 semanas de tratamiento con acitretina

Hoy aprovecharemos estas líneas para darle un repaso a la acitretina (sí, se dice terminado en “a”), medicación disponible en nuestro país y reembolsable por el sistema nacional de salud como de diagnóstico hospitalario (va con visado). Aquí os podéis descargar la ficha técnica.

La acitretina es el metabolito activo del etretinato, un retinoide de segunda generación aprobado por la FDA para su uso en psoriasis en 1986. A día de hoy (y desde su aprobación en 1997), debido a que el etretinato era mucho más lipofílico  y con una mayor vida media (lo que representaba serios problemas por su teratogenia), la acitretina reemplazó a su predecesor, y es el retinoide sistémico que se utilizad hoy en día para la psoriasis y otras indicaciones, en monoterapia o en combinación con otros tratamientos (tópicos o fototerapia).

El mecanismo de acción de la acitretina no está del todo claro. Es un retinoide de segunda generación monoaromático que activa los 3 receptores del ácido retinoico (𝝰, 𝝱, 𝝲). Su activación conduce a la expresión génica que conduce a la normalización de la proliferación epidérmica, diferenciación y cornificación. La principal diferencia respecto a otras terapias sistémicas es que la acitretina no “toca” para nada el sistema inmunológico, y por este motivo puede ser una alternativa interesante (junto a apremilast y fototerapia) para aquellos pacientes con algún tipo de contraindicación a tratamientos inmunosupresores.

Sin embargo, tiene ciertos inconvenientes. Uno de ellos es la eficacia en términos globales, y es que atendiendo al PASI 75 como índice de respuesta, “sólo” un 34% de los pacientes llegan a ese PASI 75, que a decir verdad no es para echar cohetes. Las cifras aumentan a un espectacular 76% al año de tratamiento, pero muchos caen por el camino, por problemas de eficacia o tolerancia, así que es un número algo engañoso. Eso sí, hay que admitir que “al que le va bien, le va muy bien” (apreciación personal). Lástima que no tengamos manera de predecir la respuesta si no es a base de probar el tratamiento. Lo cierto es que va especialmente bien en psoriasis palmo-plantar y eritrodérmico, y es el tratamiento de elección para las formas pustulosas. Tiene otro inconveniente, y es que no sirve para la artritis psoriásica, de manera que si tenemos a un paciente con afectación articular, tendremos que pensar en otras alternativas.

Otra potencial ventaja de la acitretina es su potencial efecto protector frente a determinados tipos de cáncer, y en algunos protocolos se recomienda en pacientes trasplantados para reducir la incidencia de carcinoma escamoso cutáneo, queratosis actínica, ciertos tipos de linfoma, cáncer de mama, carcinoma de cabeza y cuello, hepatocarcinoma, ciertos tipos de linfoma y neuroblastoma. En pacientes con psoriasis con antecedente de cáncer cutáneo no melanoma, la acitretina podría ser una alternativa interesante.

Pero la principal limitación de la acitretina es su potencial teratogenia, como el resto de retinoides, y así se incluye en la temida categoría X de la FDA. Las anomalías fetales que puede provocar son múltiples e incluyen malformaciones del sistema nervioso central (mielomeningocele, meningoencefalocele), malformaciones cráneo-faciales (dismorfia facial, hendidura palatina, implantación baja de las orejas, anoftalmia), anomalías músculo-esqueléticas (sinostosis, sindactilia, malformaciones de cadera) y malformaciones cardiovasculares. Por todo ello, la acitretina está absolutamente contraindicada en mujeres con intención o posibilidad de quedarse embarazadas en los próximos 3 años después de finalizar el tratamiento. Del mismo modo, cualquier paciente (hombres y mujeres) en tratamiento no podrá donar sangre hasta 3 años de haberlo finalizado. Todo ello independientemente de la dosis y de la duración del tratamiento. La acitretina se excreta por la leche materna, así que la lactancia materna es una contraindicación relativa en lactantes. El alcohol es capaz de inducir la conversión de acitretina en etretinato, con una vida media mucho mayor, y por este motivo las mujeres en edad fértil no deben consumir alcohol hasta 2 meses después de haber terminado el tratamiento. A día de hoy no existe evidencia de que exista riesgo de embriopatía en hombres sometidos a tratamiento, así que pueden ser papás sin problema durante el tratamiento.

Mano derecha, 6 semanas de tratamiento

Disponemos de dos presentaciones: 10 y 25 mg. Se recomienda una toma al día con una comida o leche, a dosis de 0-5-1 mg/kg. La dosis más habitual para empezar el tratamiento es 25 mg/d pudiendo incrementarse hasta conseguir la eficacia deseada (teniendo en cuenta que es un tratamiento que puede ser algo lento para ver resultados), e intentando reducir luego a la dosis mínima eficaz, que en ocasiones puede llegar a ser sorprendentemente baja (tengo pacientes perfectamente controlados con 10 mg cada 48h).

Está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática o renal grave y en pacientes con hipertrigliceridemia relevante. No deben utilizarse suplementos vitamínicos que contengan vitamina A y hay que evitar su uso conjunto con metotrexato (mala combinación por hepatotoxicidad) y con tetraciclinas (por incremento del riesgo de hipertensión intracraneal).

Una vez empezado el tratamiento los efectos secundarios más frecuentes son los mucocutáneos, siendo la queilitis lo más habitual, aunque normalmente bien tolerada con emolientes labiales. La disminución de la producción de sebo puede conducir a una pérdida de la barrera cutánea, con sequedad que se resuelve con emolientes. La sequedad ocular no suele ser un problema a no ser que el paciente sea usuario de lentes de contacto, en cuyo caso podría ser que no las tolerara (habrá que avisarlo antes). A veces la mejoría es tal que el paciente se queda con una piel muy fina y eritematosa, que puede llegar a ser algo incómodo y molesto. Otro “temido” efecto secundario es una alopecia no cicatricial que es reversible (en 6-8 semanas de suspender el tratamiento) y que es frecuente a dosis altas (>50%) respecto a dosis bajas (10%). A dosis altas también podemos encontrarnos con alteraciones ungueales (onicorrexis, onicosquisis y granulomas piógenos periungueales), pero eso es más raro.

Los efectos adversos músculo-esqueléticos son muy raros y controvertidos, pero como que son los únicos irreversibles (aparte de un embarazo a término), vale la pena remarcarlos. Se han asociado a su utilización a largo plazo, y consisten en hiperostosis esquelética difusa idiopática, fusión prematura de epífisis, calcificación ligamentosa y engrosamiento del periostio. Sin embargo la literatura arroja resultados conflictivos al respecto y no queda del todo clara la posible asociación. Algunos pacientes pueden experimentar mialgias y artralgias, con o sin elevación de CK, que si son mantenidas se solucionan bajando la dosis.

Los efectos secundarios neurológicos también han de ser tenidos en cuenta, aunque la asociación de acitretina con pseudotumor cerebri no está nada clara. Aunque existen casos puntuales descritos, tanto con acitretina como con isotretinoína, con un riesgo estimado de menos del 1%, en la mayor parte de los casos se trataba de pacientes que por uno u otro motivo habían tomado tetraciclinas. Aún así, no está de más advertir al paciente de que en caso de cefalea intensa, diplopia, náuseas y vómitos, suspenda el tratamiento y consulte a su médico. La exploración oftalmológica es mandatoria en estos casos, en busca del papiledema.

Los efectos adversos de tipo metabólico y del perfil lipídico son mucho más frecuentes, y ya durante los ensayos clínicos (a dosis de 10 a 75 mg/d) un 66% de los pacientes presentó hipertrigliceridemia y un 33% hipercolesterolemia, efectos mucho menos frecuentes a las dosis más bajas. En caso de detectar elevación de los lípidos durante el tratamiento, la recomendación de dieta y ejercicio suele ser suficiente. En caso contrario, puede llegar a ser recomendable iniciar una estatina en el caso de hipercolesterolemia y gemfibrozilo en caso de hipertrigliceridemia. Se recomienda bajar la dosis de acitretina a la mitad con cifras de triglicéridos > 499 mg/dL y suspender el tratamiento si > 800 mg/dL. La elevación de transaminasas puede ocurrir en un 25% después de 2-8 semanas de tratamiento, aunque suelen ser leves y reversibles, además de dosis-dependientes. Se recomienda no beber alcohol durante el tratamiento por este motivo y disminuir a la mitad la dosis cuando los valores de transaminasas se multipliquen por 2-3, suspendiendo el tratamiento cuando tripliquen los valores normales. Los pacientes diabéticos, aunque raramente, pueden experimentar una alteración de la tolerancia a la glucosa, incluso con disminución de los requerimientos de insulina.

Más raramente los pacientes pueden experimentar disminución de la visión nocturna, que puede limitar la capacidad para conducir vehículos en esas circunstancias.

Por último, vale la pena recordar las potenciales interacciones farmacológicas de este medicamento:

• Alcohol. Induce la conversión de acitretina a etretinato (relevante en mujeres en edad fértil).
• Metotrexato. Aumenta el riesgo de hepatotoxicidad.
• Vitamina A (> 4000 UI/d). Hipervitaminosis A.
• Minipíldora (anticonceptivo a base sólo de progestágeno). La acitretina disminuye el efecto anovulatorio.
• Fenitoína. La acitretina reduce su unión a proteínas, aunque el efecto se desconoce.
• Tetraciclinas. Aumenta el riesgo de hipertensión intracraneal y fotosensibilidad.
• Corticoides orales. Dislipemia, aumento del riesgo de hipertensión intracraneal.

La monitorización del tratamiento consiste en una analítica basal y test de embarazo en mujeres, un control al mes de tratamiento y luego cada 3-6 meses (lípidos y transaminasas).

A Federico le empezamos con una dosis de 25 mg al día y las fotos corresponden a las 6 semanas de tratamiento. Aunque estaban muy rojas, el paciente estaba más que satisfecho con el resultado obtenido, así que pasamos el tratamiento a días alternos, sin otros efectos secundarios ni alteraciones analíticas relevantes.

Hoy nos metemos en el agua con tiburones ballena, montones de ellos, en Mexico, con este vídeo alucinante.

From Mexico, With Love. from Khaled Sultani on Vimeo.