Síndrome de Stevens-Johnson: Fuera alopurinol (y todo lo demás)

Primero vamos a aclarar una cosa: el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y el eritema multiforme major no son lo mismo. Aunque a algunos nos lo explicaran así. Pero no. Los conceptos cambian en medicina, y a día de hoy se consideran entidades separadas. En cambio, cuando hablamos de necrolisis epidérmica tóxica (NET o síndrome de Lyell) la podemos meter en el mismo saco que el síndrome de Stevens-Johnson, ya que ambas entidades constituyen dos polos de un espectro de reacción medicamentosa epidermolítica que difieren únicamente en la extensión de las lesiones, siendo ambas entidades verdaderas urgencias dermatológicas que requieren la participación de equipos multidisciplinares, donde lo fundamental es la sospecha clínica inicial que permita un diagnóstico precoz.

Afortunadamente, tanto el SSJ como la NET son enfermedades raras, con una incidencia aproximada de 1,9 casos de NET/millón de habitantes/año reportados, aunque esta incidencia se incrementa x1000 en determinadas infecciones, como el VIH. Y aunque ambas son reacciones por fármacos por definición, existe algún caso aislado de SSJ y NET por Mycoplasma pneumoniae o herpes simple sin exposición a fármacos.

Los síntomas iniciales pueden ser inespecíficos: fiebre, inyección conjuntival, odinofagia, malestar general… típicamente estos síntomas preceden unos pocos días las manifestaciones cutáneas, que se producen en el tronco, cara, palmas, plantas, y mucosas (oral, genital y ocular). Ojo con la afectación ocular (nunca mejor dicho) porque puede ser un preludio de complicaciones tardías a ese nivel. La morfología de las lesiones cutáneas precoces incluyen máculas eritematosas y livedoides con rápida progresión. En una segunda fase aparecen áreas más o menos grandes de despegamiento epidérmico (y cuando éste no se produce se puede reproducir frotando la piel en las zonas eritematosas en el llamado signo de Nikolsky, aunque éste no es específico de esta entidad). La extensión de la afectación cutánea es lo que va a determinar principalmente el pronóstico del paciente, debiendo considerarse la piel ya despegada (erosiones o ampollas) y la piel “despegable” (signo de Nikolsky). Bastuji-Garin y colaboradores propusieron en su día clasificar a los pacientes en 3 grupos en función de la extensión de las lesiones: SSJ cuando afecta a <10% de la superficie corporal, NET cuando se afecta >30% y una forma solapada en los casos intermedios. En todas las formas existe casi siempre afectación de mucosas.

En realidad cualquier fármaco es capaz de desencadenar la enfermedad (no hay ninguno libre de culpa), pero los implicados con mayor frecuencia son los anticomiciales (carbamacepina, fenitoína, fenobarbital, valproato), las sulfamidas, el alopurinol, los AINEs (sobre todo los del tipo oxicam), los antibióticos (beta-lactámicos, ciprofloxacino), nevirapina, etc. En un estudio sobre 379 pacientes y 1.505 controles, el alopurinol fue el fármaco causal más común, especialmente en pacientes con dosis mayores a los 200 mg. El riesgo mayor se centra en las 8 primeras semanas del inicio del tratamiento (según las publicaciones del grupo de García-Patos este intervalo se puede acotar en 1-3 semanas).

La patogénesis del SSJ/NET no se comprende del todo, pero se cree que es un fenómeno mediado inmunológicamente (entre otras cosas porque la reexposición al fármaco causal conduce inexorablemente a la rápida recurrencia del cuadro, a veces con consecuencias fatales), siendo los linfocitos CD8 y las moléculas citolíticas FasL y granulisina los principales implicados en la patogénesis de esta entidad.

Los factores genéticos asociados a la hipersensibilidad a medicamentos son otro factor a estudiar, y en algunas poblaciones se ha constatado una fuerte relación entre el HLA-B1502, SSJ y carbamazepina (con un OR de > 2.500 en pacientes chinos). Por otra parte, el HLA-B5801 se ha relacionado con SSJ y alopurinol.

El diagnóstico diferencial se establece sobre todo con enfermedades ampollares autoinmunes, como la dermatosis lineal IgA, el pénfigo paraneoplásico, el pénfigo vulgar y el penfigoide ampolloso, pero también con la pustulosis exantemática aguda generalizada, el eritema fijo pigmentario ampolloso diseminado y el síndrome de la piel escaldada estafilocócica.

El diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos e histológicos (aunque lo veamos muy claro es una enfermedad lo suficientemente grave como para que la biopsia sea mandatoria). El estudio histológico (se puede realizar de manera convencional, en formol, u obteniendo las secciones con el criostato, aportando esta técnica mayor rapidez), revela una amplia necrosis epidérmica de todas las capas, que confirma el diagnóstico. El estudio de inmunofluorescencia directa es, por definición, negativo (aunque tendremos el resultado a posteriori en muchos casos).

Epidermis separada de la dermis por necrolisis completa del epitelio

Algunos queratinocitos apoptóticos. Foto: F. Terrasa

Se ha escrito mucho acerca del tratamiento del SSJ/NET, pero lo más importante se puede resumir en dos puntos: 1) Retirar el fármaco implicado (lo que implica retirar todos los fármacos, al menos de entrada). En la serie de García-Patos, los fármacos implicados se retiraron una media de 3,6 días después del inicio de las lesiones. 2) Medidas de soporte, lo que implica, en muchos casos, el ingreso en una unidad de grandes quemados. La reposición de fluidos y electrolitos es esencial, y las lesiones cutáneas se deberán tratar de manera conservadora sin desbridar, con apósitos no adhesivos, evitando en todo momento la sulfadiazina en estos pacientes (aunque esto no está tan claro y en muchos centros la usan sin problemas) y consultando de manera precoz con el oftalmólogo para evitar desagradables secuelas.
El tratamiento farmacológico merece un post aparte, y vale la pena aclarar que aunque nos empecinamos en usar corticoides sistémicos en estos pacientes, su utilidad no ha sido demostrada a día de hoy. Las inmunoglobulinas endovenosas a altas dosis, plasmaféresis, ciclosporina A , anti-TNF-alfa, y ciclofosfamida, se han utilizado con éxito en algunos estudios.
El ingreso en una unidad especializada permite la aplicación de medidas de soporte vital enérgicas y cuidados mucocutáneos especializados, debiendo evitarse la administración sistemática de antibióticos sistémicos (sólo en caso de sobreinfección demostrada).

Tanto el SSJ como la NET son patologías muy serias que comprometen la vida del paciente. La mortalidad reportada en el SSJ es del 1-5% y en la NET, del 25-35%, siendo aún mayor en pacientes ancianos y en aquellos con mayor superficie denudada. Con el objetivo de estandarizar la evaluación del riesgo, se han propuesto diferentes sistemas, siendo el llamado SCORTEN el más empleado, evaluando los siguientes parámetros: edad, neoplasia asociada, taquicardia, urea sérica, glucosa sérica y bicarbonato sérico (para que os hagáis una idea, se recomienda ingreso en UCI con un SCORTEN >2). Más del 50% de los supervivientes de NET van a presentar secuelas a largo plazo, siendo las oculares las más importantes.

Andrés tenía un síndrome de Stevens-Johnson que diagnosticamos por sospecha clínica, una biopsia compatible y un despegamiento de menos del 10% de la superficie corporal. El SCORTEN fue de 1 y tras suspender el alopurinol (y el resto de fármacos) e iniciar corticoides orales (es complicado no hacerlo) se recuperó satisfactoriamente sin secuelas.

Mirad qué hace este artista del metal: Alan Williams.

Alan Williams Metal Artist | Creatures of the Deep from Ben Cox (Gnarled Apple) on Vimeo.