Ciclosporina en dermatología: lo que hay que saber

La ciclosporina es uno de los fármacos que más alegrías nos da cuando hablamos de dermatosis graves. Y también uno de los que nos da más respeto, por su perfil de potenciales efectos secundarios, que vienen determinados en su mayor parte, por la dosis empleada y por la duración del tratamiento. Por eso creo que vale la pena hablar de este tratamiento, que aunque es de diagnóstico hospitalario, muchos médicos de familia se encontrarán en sus consultas.

La ciclosporina es un inhibidor de la calcineurina que actúa selectivamente sobre las células T y que se utiliza desde 1997 para el tratamiento de la psoriasis y otras dermatosis. Vale la pena recordar que este polipéptido inmunosupresor de 11 aminoácidos es producido por un hongo de la especie Beauveria nivea.

¿Y cuándo las utilizamos los dermatólogos? Pues principalmente para tratar enfermedades como psoriasis y dermatitis atópica, habitualmente a dosis que oscilan entre 2,5-5 mg/kg/d en función del régimen terapéutico escogido, siendo lo habitual plantear tratamientos entre 12-16 semanas. Pero esto no se termina aquí, y la ciclosporina también se utiliza con buenos resultados en el pioderma gangrenoso, eccema dishidrótico, urticaria crónica idiopática, enfermedad de Behçet, pitiriasis rubra pilaris, dermatomiositis, pénfigo vulgar, epidermolisis ampollosa adquirida, algunas fotodermatosis (dermatitis actínica crónica, erupción polimorfo lumínica, urticaria solar), liquen plano, prurigo nodular, alopecia areata, enfermedad de Hailey-Hailey, hidradenitis supurativa, esclerodermia y algunas más, siempre y cuando la situación lo requiera.

Dermatitis atópica del adulto grave sin respuesta a tratamiento tópico

En la dermatitis atópica, que es lo que tenía Manolo, su uso está aprobado en Europa y Reino Unido para el tratamiento “a corto plazo” de los casos graves que no se controlan con tratamiento tópico, iniciándose habitualmente a dosis de 5 mg/kg/d durante 2 semanas con reducción progresiva de la dosis hasta la dosis mínima eficaz y manteniendo el tratamiento 1 año como máximo, con tasas de respuesta de más del 50%. Lo malo es que el 50% de los pacientes rebrotan a las 2 semanas, y el 80% a las 6 semanas de interrumpir el tratamiento, de modo que se convierte en una excelente alternativa cuando la enfermedad cursa a brotes y no tanto cuando el paciente está mal crónicamente.

La ciclosporina es una molécula lipofílica con una biodisponibilidad muy variable cuando se administra por vía oral (que es lo normal) y con un pico de concentración máxima a las 2-4 horas después de la dosis. Por este motivo se creó una microemulsión más hidrofílica (Neoral) que permitía una mayor biodisponibilidad y una menor variabilidad interindividual. La dosis se divide en dos tomas diarias (disponible en cápsulas de 25, 50 y 100 mg y jarabe de 100 mg/5 ml), obteniéndose concentraciones séricas mayores cuando se administra antes de las comidas. Fármacos que inhiben o estimulan el sistema citocromo p450 incrementan o disminuyen respectivamente los niveles de ciclosporina, por lo que deberemos estar muy atentos a la medicación concomitante. Además, deben evitarse otros fármacos nefrotóxicos (AINEs por ejemplo). Vale la pena remarcar que el zumo de pomelo inhibe el metabolismo de la ciclosporina y debe evitarse durante el tratamiento (¿a quién narices le gusta el zumo de pomelo? Seguro que al único paciente al que no le preguntas si lo toma, así que atentos).

La dosis la calculamos en función del peso del paciente, pero ojo en pacientes obesos, ya que por su carácter lipofílico en estos pacientes la toxicidad potencial aumenta. Por eso algunos estudios recomiendan calcular la dosis en función del “peso ideal” en estos pacientes, aunque eso último no está del todo claro.

¿Cuándo no debe utilizarse la ciclosporina? Las contraindicaciones incluyen la hipertensión mal controlada, insuficiencia renal, infecciones concomitantes y antecedente de neoplasias (excepto carcinoma basocelular). En pacientes con dermatitis atópica y sobreinfección bacteriana no está de más tratar antes con antibiótico. Se recomienda tener especial precaución en el embarazo, epilepsia, insuficiencia hepática, inmunodeficiencias, diabetes, obesidad, edad avanzada o incapacidad para seguir el tratamiento de manera correcta. En aquellos pacientes con una dosis alta acumulada de fototerapia con PUVA (psoralenos y rayos UVA) puede incrementar la carcinogénesis, por lo que debería evitarse. La ciclosporina pertenece a la categoría C de la FDA y parece que no es teratógeno, por lo que puede utilizarse en el embarazo, aunque los datos sugieren una tendencia a menor peso al nacer y prematuridad. Se excreta en leche materna, así que la tendencia es a evitarla durante el tratamiento.

Eccema de manos en una dermatitis atópica del adulto

¿Y los efectos adversos? Pues el que más nos preocupa es el efecto sobre la función renal, aunque la disfunción renal persistente se asocia sobre todo a tratamientos prolongados (más de 2 años) y dosis de > 5 mg/kg/d. No nos da tiempo a entrar en profundidad, pero la disfunción renal puede ser funcional o estructural. La recomendación es que si existen una elevación de la creatinina sérica de > 30% respecto al valor basal en dos o más analíticas consecutivas, la dosis debe reducirse un 25-50% durante al menos 4 semanas. Si no mejora, volver a disminuir la dosis, y si no, suspender. Se recomienda evaluar el filtrado glomerular al menos una vez al año.

La hipertensión es otro de los efectos secundarios del tratamiento, con una incidencia que en algunos estudios llega al 57%, y que obliga a reducir la dosis un 25-50% y/o añadir fármacos antihipertensivos (de elección los bloqueantes de canales del calcio).

Y si la creatinina y la hipertensión es lo que más nos preocupa a nosotros, a los pacientes les fastidia mucho más los efectos secundarios gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea) que se ven en un 4% de los pacientes (aunque mi percepción es mucho mayor, al menos al principio del tratamiento). Puede aparecer hiperbilirrubinemia (30%) y elevación de transaminasas (30%).
Los efectos secundarios neurológicos incluyen cefalea, temblor, parestesias, alteraciones del sueño y, muy raramente, convulsiones y psicosis.

La hiperplasia gingival, provocada por una hiperplasia fibrosa, se ha descrito hasta en el 30% de los pacientes, y es más frecuente en niños (y en Manolo, nuestro paciente de esta semana). Se desconoce el mecanismo, pero se relaciona en parte con una higiene oral pobre. Las complicaciones incluyen molestias, el problema estético y aumento de caries. Suele aparecer entre los 3-6 meses del inicio del tratamiento, y suele ser reversible. El tratamiento consiste en una buena higiene periodontal y, a veces, antibióticos orales (como metronidazol), además de disminuir la dosis si es posible. A Manolo le tuvimos que retirar la medicación por este motivo.

Pero la ciclosporina también tiene efectos secundarios dermatológicos, El más conocido es la hipertricosis, pero también aparición de quistes epidérmicos, queratosis pilar, acné, foliculitis e hiperplasia sebácea.

Pese a ser un tratamiento inmunosupresor, las infecciones son raras. Eso sí, las vacunas con agentes vivos están contraindicadas durante el tratamiento. Sí se ha descrito la hipertrigliceridemia en estos pacientes (menos frecuentemente la hipercolesterolemia), y teniendo en cuenta que la ciclosporina potencia la rabdomiolisis de las estatinas y que los fibratos potencian la nefrotoxicidad, no es ninguna tontería.

Finalmente, las neoplasias. Es conocido el aumento del riesgo de neoplasias en pacientes trasplantados en tratamiento, pero en pacientes dermatológicos “sólo” se ha descrito aumento de riesgo de cáncer cutáneo no melanoma (sobre todo en aquellos pacientes con historia de fototerapia). También se han descrito casos de linfoma, pero no parece que el riesgo esté aumentado en pacientes dermatológicos.

Y después de esto, ¿se nos quitan las ganas de utilizar ciclosporina? Afortunadamente, si la situación lo requiere y se hacen las cosas correctamente, es raro que tengamos problemas importantes. Eso sí, hay que hacer más analíticas de control con ciclosporina que con otros fármacos.

En definitiva, la ciclosporina es una buena alternativa en pacientes con patologías dermatológicas graves, recomendándose en tratamientos cortos, de pocos meses, o “de rescate” y siempre con una correcta monitorización analítica y de la tensión arterial. Ah! Y que no tomen zumo de pomelo, por favor.

Referencias bibliográficas:
- Amor KT. The use of cyclosporine in Dermatology (Part I). J Am Acad Dermatol. 2010;63:925-46.
- Ryan C. The use of cyclosporine in Dermatology (Part II). J Am Acad Dermatol. 2010;63:949-72.

No he podido evitarlo, el vídeo de hoy va de pomelos.

How to Make Broiled Grapefruit from Dear Martini on Vimeo.